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2021年7月HIV研究亮点进展

编译者:hujm发布时间:Aug 1, 2021点击量:468 来源栏目:采集报告

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的7月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?

1.Science子刊:治愈HIV仍旧道阻且长!临床试验发现TLR7激动剂仅适度延迟停止ART治疗后的HIV病毒反弹

doi:10.1126/scitranslmed.abg3071

尽管多年来已经批准了许多抗逆转录病毒药物(ART),但新的策略正在开发之中,理论上可以给予HIV致命一击。医学研究人员正在探索基因疗法作为一种潜在的HIV治愈方法的可能性。其他团队正在研究CAR-T细胞疗法,这是一种免疫疗法,已经证明对某些形式的癌症有效。CAR-T细胞疗法包括从患者的血液中提取T细胞,然后在实验室中对它们进行修饰,使之识别和摧毁HIV感染的细胞。

但仍有其他努力,一项新的概念验证临床试验可能为进一步探究一种实验性免疫增强化合物铺平道路,该化合物与常规ART药物的组合使用已接受过测试。这种实验性化合物---维沙莫德(vesatolimod)---激活了先天免疫系统和获得性免疫系统的组成部分,对HIV施加了额外的压力。维沙莫德在攻击HIV的过程中,基本上调集了一支由多样化的免疫系统战士组成的军队。相关研究结果发表在2021年7月23日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“The TLR7 agonist vesatolimod induced a modest delay in viral rebound in HIV controllers after cessation of antiretroviral therapy”。

在这篇论文中,吉利德科学公司的研究人员和来自美国几家领先研究中心的合作者们描述了他们对维沙莫德的小型1b期临床研究。这种实验性化合物通过提高先天免疫系统的关键组成部分而发挥作用:干扰素,即干扰病毒以阻止其复制的蛋白质;自然杀伤细胞。该化合物还参与T细胞激活。

论文第一作者、吉利德科学公司的Devi SenGupta博士写道,“与安慰剂相比,维沙莫德与干扰素信号、自然杀伤细胞和T细胞激活的增加有关,并且与携带完整HIV基因组的细胞的频率下降有关。在ART治疗中断后,维沙莫德还引起了病毒反弹时间的适度增加。”

2.Nature子刊:抗α4β7单克隆抗体治疗可有效减少HIV传播

doi:10.1038/s41392-021-00582-8

肠道相关淋巴组织(GALT)是HIV-1病毒复制的主要场所。驻留在GALT中的CD4+T细胞是HIV-1在急性感染期的主要靶标。表达高水平肠道归巢受体整合素α4β7的CD4+ T细胞更容易感染HIV-1。据报道,HIV-1的包膜蛋白gp120能与整合素α4β7结合。此外,gp120与CD4+T细胞上的α4β7的接触导致LFA-1的快速激活,这有利于HIV-1在细胞间的有效传播。在恒河猴中,用抗α4β7单克隆抗体治疗可以有效地减少猴免疫缺陷病毒(SIV)---一种类似HIV的病毒---的粘膜传播,而且抗逆转录病毒药物(ART)治疗与α4β7抗体治疗相结合可以有效地防止停止ART治疗后出现的病毒反弹。

为了研究整合素α4β7和gp120之间的相互作用,来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院大学杭州高等研究院和苏州大学附属苏州九院的研究人员在一项新的研究中,首先建立了CD4敲除的Jurkat T细胞系(CD4- Jurkat T),以消除gp120与CD4的结合,然后在这些细胞中稳定地表达整合素α4β7(CD4-α4β7+ Jurkat T)。在1mM钙离子和1mM镁离子(维持整合素α4β7处于非活性状态的生理性二价阳离子)的存在下,CD4-α4β7+ Jurkat T细胞没有粘附在固定的MN gp120(来自HIV-1 B亚型毒株MN)底物上。相比之下,CD4-α4β7+Jurkat T细胞在用0.5mM 二价锰离子诱导α4β7激活后显示出对gp120的强烈粘附,并且这种粘附可被整合素α4β7阻断抗体Act-1和FIB504完全阻断。此外,可溶性gp120蛋白与CD4- Jurkat T细胞和CD4-α4β7+ Jurkat T细胞的结合显示出一致的结果。这些数据表明,HIV-1包膜蛋白gp120与Jurkat T细胞上的活化整合素α4β7结合,并且这种结合与CD4无关。相关研究结果于2021年7月16日发表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上,论文标题为“Distinct chemokines selectively induce HIV-1 gp120-integrin α4β7 binding via triggering conformer-specific activation of α4β7”。

这些作者进一步发现gp120与T细胞表面上的α4β7的结合激活了T细胞中的多种信号通路,包括FAK、Akt、Src、ERK和p38。其中的一些信号通路与HIV复制和CD4 T细胞的耗竭密切相关。首先,HIV-1利用ERK和p38通路来产生新的病毒颗粒。第二,在HIV-1感染期间,在原代人类T细胞中观察到的gp120介导的细胞凋亡需要p38激活。第三,据报道,Akt通路在HIV-1病毒库的形成中起作用,阻断Akt的激活限制了HIV-1从潜伏感染的T细胞中恢复。因此,gp120-α4β7结合诱导的整合素下游信号传导在HIV-1感染和病毒复制中起着重要作用。Akt、ERK和p38通路可能是抗HIV药物研发的潜在靶标。

3.牛津大学开启名为HIVconsvX疫苗的HIV疫苗临床试验

新闻来源:Novel HIV vaccine trial starts at Oxford

近日,英国牛津大学开始进行了一种新型HIV候选疫苗的接种工作,作为在英国进行第一阶段临床试验的一部分。这项被称为HIV-CORE 0052的试验旨在评估HIVconsvX疫苗的安全性、机体耐受性和免疫原性;HIVconsvX疫苗是一种能靶向作用广泛HIV突变体的嵌合体疫苗,这或许就有可能使其适用于任何地理区域的HIV毒株。

研究人员招募了13名健康的、HIV阴性的成年志愿者,其年龄在18-65岁,且被认为并没有高风险的感染率,最初这些志愿者会接受一剂疫苗,随后会在四周后再接种一针加强疫苗。该临床试验是欧洲艾滋病疫苗计划(EAVI2020)的一部分,而EAVI2020是一项国际合作研究项目,由欧盟委员会根据“地平线2020”计划进行研究资助。

来自牛津大学的高级临床研究者Paola Cicconi表示,实现机体对HIV的保护对于我们而言是极具挑战的,重要的是我们要利用免疫系统中抗体和T细胞的保护潜力。目前HIV的预防重点集中在人类机体行为和生物医学干预上,比如男性自愿医疗包皮环切、安全套的使用以及在性接触前使用抗逆转录病毒药物等。强有力的研究证据表明,检测不到的HIV病毒载量或会预防HIV的传播,尽管如此,HIV新发感染的下降速度仍然无法达到联合国大会在2016年时商定的快速通道目标,即从2020年开始,每年的新发感染数少于50万人。

即使在增加抗逆转录病毒疗法和预防的大背景下,HIV-1疫苗仍然是最好的解决方案,并且可能是任何结束艾滋病流行的战略的关键组成部分。研究人员希望能够在2022年4月前报告HIV-CORE 0052试验的结果。此外,他们还计划在欧洲、非洲和美国开战类似的临床试验。

4.Lancet子刊:HIV感染对儿童的生长和骨骼强度有不利影响

doi:10.1016/S2352-4642(21)00133-4

根据迄今为止调查HIV与儿童骨骼健康之间联系的最大规模研究,感染HIV病毒的儿童在成长过程中会出现令人担忧的骨骼强度缺陷,这种缺陷在青春期结束时变得更加明显。这项研究在津巴布韦进行,确定了这种骨骼缺陷与在撒哈拉以南非洲地区广泛使用的一线抗逆转录病毒HIV药物---富马酸泰诺福韦酯(tenofovir disproxil fumarate, TDF)---之间的联系。相关研究结果近期发表在Lancet Child and Adolescent Health期刊上,论文标题为“Effect of HIV infection on growth and bone density in peripubertal children in the era of antiretroviral therapy: a cross-sectional study in Zimbabwe”。

在这项具有里程碑意义的研究中,这些作者招募了303名感染HIV的儿童和306名未感染HIV的儿童,以比较骨骼缺陷和密度。他们发现,骨密度明显不足的情况在感染HIV的儿童中很常见,与未感染HIV的同龄人相比,他们的低骨密度(两个或更多标准差的不足)的发生率要高得多。然而,HIV对骨密度的影响在青春期的最后阶段最为明显,特别是影响女性的脊柱。服用TDF与骨质缺损密切相关,特别是影响到全身(主要反映皮质骨,即骨的外表面,在骨内部提供一个保护层)的骨质缺损。

论文通讯作者Ruramayi Rukuni博士说,“这是迄今为止调查HIV感染对撒哈拉以南非洲儿童骨骼健康影响的最大规模研究。我们的结果为我们提供了关于HIV感染及其治疗对骨骼健康的长期影响的新见解。”

5.JCI Insight:新研究为利用间充质干细胞疗法根除HIV提供了路线图

doi:10.1172/jci.insight.149033

猴免疫缺陷病毒(SIV)是非人灵长类动物中的人类免疫缺陷病毒(HIV)的等价物。在一项突破性的研究中,来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现了一种特殊的干细胞---间充质干细胞(mesenchymal stem/stromal cell, MSC)---可以减少导致获得性免疫缺乏综合征(AIDS,俗称艾滋病)的病毒数量,提高身体的抗病毒免疫力,修复和恢复受到SIV破坏的肠道淋巴滤泡。相关研究结果发表在2021年6月22日的JCI Insight期刊上,论文标题为“Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection”。

这些作者在恒河猴的AIDS模型中给送了骨髓MSC,其中该模型由于病毒感染而出现免疫力受损和肠道功能紊乱。Dandekar说,“我们开始认识到这些干细胞在治疗传染性疾病方面的巨大潜力。我们尚未发现这些干细胞如何影响慢性病毒感染,如AIDS。”

这项研究发现,MSC可以调节、改变和重塑受损的粘膜部位。它带来了直接的好处,针对这种病毒的抗体和T细胞迅速上升。这些干细胞对这些淋巴滤泡的复原和恢复起了重要的作用。

MSC还为开发创新的、多管齐下的HIV治愈策略以补充目前的HIV治疗提供了机会。Dandekar说,“这些干细胞可与药物发挥良好的协同作用。ART药物可以阻止病毒感染的火焰,但不能恢复淋巴组织。MSC将使该领域重新焕发活力,并使免疫活力恢复。”

6.NEJM:多替拉韦或达芦那韦联合齐多夫定或替诺福韦治疗HIV感染的比较的析因研究(NADIA研究)

doi:10.1056/NEJMoa2101609

在一项2×2析因、开放标签、非劣效性试验中,我们将一线治疗失败(HIV-1病毒载量,≥1000 copies/mL)的患者随机分组,分别接受多替拉韦或利托那韦增强达芦那韦治疗,并且接受替诺福韦或齐多夫定治疗;所有患者均接受了拉米夫定治疗。主要结局是按照美国食品药品管理局快照算法,第48周的病毒载量<400 copies/mL(对于发生主要结局的患者百分比的组间差异,非劣效性界值为12个百分点)。

我们在撒哈拉以南非洲地区的7个研究中心纳入了464例患者。在多替拉韦组90.2%的患者(212/235)和达芦那韦组91.7%的患者(210/229)(差异,-1.5%;95%置信区间[CI],-6.7~3.7;P=0.58;证明了多替拉韦的非劣效性,但未证明优效性)中,以及在替诺福韦组92.3%的患者(215/233)和齐多夫定组89.6%的患者(207/231)(差异,2.7%;95% CI,-2.6~7.9;P=0.32;证明了替诺福韦的非劣效性,但未证明优效性)中,我们观察到第48周的病毒载量<400 copies/mL。在预计NRTI缺乏抗病毒活性的患者亚组中,我们在多替拉韦组和达芦那韦组90%以上的患者中观察到病毒载量<400 copies/mL。在任何一项析因比较分析中,不良事件发生率均无显著组间差异。

多替拉韦联合NRTI可有效治疗HIV-1感染患者,包括预计NRTI缺乏抗病毒活性的广泛NRTI耐药患者。作为二线治疗,替诺福韦不劣于齐多夫定。(由杨森公司资助;NADIA在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03988452。)

7.Lancet子刊:新发现!暴露前口服预防药物能降低超9成HIV感染风险!

doi:10.1016/S2352-3018(21)00074

每日接触前预防(PrEP)在预防艾滋病毒方面是有效的,但在现实世界中,关于有效性和依从性的长期数据很少。因此,最近来自澳大利亚的专家报告了开具PrEP的高危人群3年内的HIV发病率趋势,以及过渡到有补贴的PrEP之前的依从性。结果发表自Lancet HIV杂志上。

EPIC-NSW是一项务实的、前瞻性的、单臂的、在澳大利亚新南威尔士州31个地点(性健康诊所、普通诊所和一家医院)实施的每日口服PrEP研究。符合条件的参与者是HIV阴性的成年人(年龄≥18岁),他们是当地PrEP指南中定义的HIV感染高风险人群。参与者被开具共同配方(每天一次,口服片剂)的富马酸替诺福韦酯(300毫克)和恩曲他滨(200毫克)作为HIV PrEP,并接受HIV检测、性传播感染检测和PrEP发放的随访。计划对3700名参与者进行为期一年的随访。主要结果是所有至少获得一次PrEP并且至少有一次后续HIV检测结果的参与者中新的HIV感染。

2016.03.01-2018.04.30期间,共招募了9709名参与者。9596名参与者被发放了PrEP,其中9448人(98.3%)是同性恋或双性恋男性。参与者被随访至2019.03.31,9520名(99-2%)参与者至少有一次后续HIV检测。第一季度至第九季度,平均药物持有率(MPR)从0.93下降到0.64。在18628人年中有30例HIV血清转换,发病率为1.61/1000人年(95% CI 1.12-2.30)。总体而言,对照没有PrEP的历史预期数据,总感染率降低了92%!更年轻、居住在男同性恋者较少的区域、在基线时报告更多的危险行为、以及MPR低于0.6,都与HIV发病率的增加有关。

在随访的最后一年,当PrEP大部分被购买而不是由研究免费提供时,HIV发病率仍然很低,为2.24/1000人年(1.46-3.46)。研究人员指出,这意味着长达3年的随访期间,HIV感染率都很低,PrEP都很有效。

8.Eur Heart J:HIV感染者的胸腹主动脉瘤发生率升高了4倍!

doi:10.1093/eurheartj/ehab348

联合抗逆转录病毒疗法的引入极大地改善了HIV感染者(PLWH)的预后,但HIV感染者的长期存活率仍然低于未感染者,部分原因是HIV感染者的心血管疾病 (CVD) 的发病率增加。据报道,与普通人群相比,HIV感染者发生动脉粥样硬化性CVD的可能性是其两倍。但是,HIV感染者主动脉瘤的患病率仍未明确。Julie等人调查了HIV状态是否与主动脉瘤独立相关,还评估了与HIV感染者主动脉瘤相关的风险因素。

在HIV感染研究中招募了594位40岁及以上的HIV感染者,并从普通人群研究中招募了1188位年龄和性别相匹配的非感染对照。根据欧洲心脏病学会指南定义主动脉瘤:即主动脉扩张≥50%或肾下主动脉直径≥30 mm。

HIV感染者和非感染对照的中位年龄分别是52岁(47-60)和52(48-61),男性分别占88%和90%。在42位(7.1%)HIV感染者中发现了46例主动脉瘤,在29位(2.4%)非感染者中发现了31例主动脉瘤(p<0.001)。HIV感染者的升主动脉瘤和肾下主动脉瘤的患病率明显较非感染者高。在校正模型中,HIV感染与主动脉瘤独立相关(校正优势比 4.51, 95%CI 2.56-8.08;p<0.001)。在HIV感染者中,肥胖和乙肝病毒共感染也与主动脉瘤相关。

综上所述,与未感染的对照组相比,HIV感染者患主动脉瘤的几率高出四倍,而且HIV状态与主动脉瘤独立相关。在HIV感染者中,年龄、肥胖和合并乙型肝炎感染均与主动脉瘤的发生率较高相关。该研究结果表明,增加对HIV感染者主动脉瘤的关注可能是有益的。

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