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2021年10月HIV研究亮点进展

编译者:hujm发布时间:Nov 4, 2021点击量:1654 来源栏目:采集报告

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的10月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.Science子刊:α4β7整合素阻断有望延长广泛中和抗体对HIV的病毒学控制

doi:10.1126/scitranslmed.abf7201

在一项新的研究中,来自美国多家研究机构的研究人员启动了一系列动物研究,通过使用多方面的抗体军队来处理HIV感染。其中的一些抗体是中和抗体,作为单克隆抗体给试验动物使用。另一种被设计成具有不同任务的单克隆抗体发挥阻断的作用,阻止HIV感染过程中的一种关键因子继续发挥它的促进病毒复制的作用。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Blocking α4β7 integrin delays viral rebound in SHIVSF162P3-infected macaques treated with anti-HIV broadly neutralizing antibodies”。

洛克菲勒大学人口理事会生物医学研究中心的Ines Frank博士是这项探究这种单克隆抗体方法的研究的第一作者。Frank及其同事们开发的这种治疗方法在一种大型动物模型中延迟了HIV样病毒(HIV-like virus)---猿-人类免疫缺陷病毒(simian-human immunodeficiency virus, SHIV)---的反弹。他们研究了这些抗体对SHIV的影响。

通过使广泛中和抗体(bNAb)以及另一种针对某些细胞受体的抗体类型,这些作者发现有可能将SHIV在受感染动物体内的反弹时间推迟数周。对于一些试验动物来说,这种抗体组合所带来的一击,可以无限期地击退SHIV,这一发现为治愈HIV感染奠定了基础。

2.Nat Med:科学家发现两名HIV患者在停止治疗后机体的病毒得到有效控制及其背后的分子机理

doi:10.1038/s41591-021-01503-6

特定的HIV感染者在不进行ART治疗的情况下依然能够抑制机体HIV,而阐明其背后的机理对于开发治疗和预防HIV感染新型疗法至关重要。近日,一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Distinct mechanisms of long-term virologic control in two HIV-infected individuals after treatment interruption of anti-retroviral therapy”的研究报告中,来自美国国家过敏和传染病研究所等机构的科学家们通过研究发现,HIV感染者在医疗监督下停止抗逆转录病毒疗法后,其机体能利用两种不同的方式来控制体内的HIV,这一研究结果或有望帮助开发新型工具,在患者不服用会产生长期副作用的终身药物的情况下使得HIV得到有效控制及疾病得到有效缓解。

这篇研究报告中,研究人员对两名HIV患者进行了研究,这两名患者在感染HIV后不久就开始进行ART疗法并持续治疗长达6年多,从而机体成功地抑制了HIV病毒的进展;随后这两名个体加入到了HIV临床试验中并在医疗监督下停止了ART疗法的治疗。随后研究人员对其中一名患者进行了长达4年的跟踪调查,对另一名患者进行了长达5年的跟踪调查,大约每2-3周对其进行一次研究随访。

研究人员监测了每名患者机体病毒反弹的时间和规模,也就是说,其机体血液中HIV的水平达到可检测的阈值时;其中一名参与者听过断断续续地反弹抑制了病毒长达3.5年,此后其在没有告知研究人员的情况下自主停止进行不理想的ART治疗;而另一名参与者几乎在4年间完全抑制住了体内HIV的反弹,此时其体内的病毒反弹剧烈,因为该名患者感染上了另一种HIV毒株,这种现象称之为“双重感染”(superinfection)。

3.JCI:新型synTac蛋白平台有望帮助治疗HIV感染

doi:10.1172/JCI141051

近日,一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“T-cell receptor-specific immunotherapeutics drive selective in vivo HIV and CMV-specific T-cell expansion in humanized mice”的研究报告中,来自阿尔伯特-爱因斯坦医学院等机构的科学家们通过研究,利用他们所开发的能增强机体免疫反应的新型策略成功抑制了小鼠机体中的HIV感染,从而就为未来开发治疗HIV和其它慢性病毒性感染的新型功能性疗法提供了新的思路。

这篇研究报告中,研究人员所设计的蛋白质能选择性地刺激免疫系统中的CD8+杀伤性T细胞进行增殖,并特异性地攻击被HIV所感染的T细胞,研究者将这种蛋白质命名为synTac,即T细胞激活突触的简写(synTac,synapse for T-cell activation)。HIV会感染免疫系统中的CD4+ T细胞,在过去25年里,HIV感染者能通过进行抗逆转录病毒疗法(ART)来控制其机体的感染,ART疗法是多种药物的组合性疗法,其能阻止HIV感染新的CD4+ T细胞以及在细胞中增殖。

目前,任何疗法措施或许都不太可能会清除所有潜伏感染的T细胞,而研究者设计synTac蛋白的目的就是实现疾病的功能性治愈,其所诱导的强大免疫反应能抑制HIV,并使得患者在停止ART疗法后机体的HIV水平达到无法检测到的水平。文章中,研究人员首先在感染了HIV或巨细胞病毒(CMV)的人类血液样本中测试了抗HIV的synTac蛋白的功效,CMV是一种能感染并杀死免疫抑制状态患者的疱疹病毒;对于来自HIV和CMV感染的人类供体的血液样本而言,能特异性动员机体免疫反应抵御这些病毒的synTacs蛋白或能引发CD8+ T细胞的选择性和有力的繁殖,这些细胞能表现出针对HIV和CMV强大的抗病毒活性。

随后,研究人员将针对HIV和CMV的特异性synTacs蛋白注射到了携带人源化免疫系统、感染病毒的小鼠体内,该系统能允许影响人类的病毒感染机体,比如HIV和CMV。synTacs蛋白能诱发人类HIV特异性的CD8+ T细胞的水平增加32倍,同时还能使得人类CMV特异性的CD8+ T细胞的水平增加46倍。在HIV和CMV感染的小鼠中,synTac所刺激的大量人类CD8+ T细胞能潜在地抑制病毒感染,这就表明,synTac或许能为功能性地治愈HIV感染和CMV及其它病毒性感染提供新的机会和线索。

4.Autophagy:优化CD4 T细胞的能量代谢有助于抵抗HIV感染

doi:10.1080/15548627.2021.1972403

人类免疫缺陷病毒HIV-1特别攻击CD4 T细胞,即一种被认为是免疫系统的指挥细胞的白细胞。在一项新的研究中,加拿大魁北克国立科学研究院的Julien van Grevenynghe教授和Hamza Loucif博士生及其团队发现优化这些关键白细胞的能量代谢能够使HIV-1患者更好地抵御这种病毒。事实上,随着能量代谢的改善,这些白细胞在抵御这种病毒方面的作用变得更加重要,从而改善整个免疫系统的反应。相关研究结果近期发表在Autophagy期刊上,论文标题为“Autophagy-dependent glutaminolysis drives superior IL21 production in HIV-1-specific CD4 T cells”。

这种能量代谢优化利用了一种称为自噬(autophagy)的细胞回收过程。这将产生积极的双重效果! CD4细胞中的自噬提供包括谷氨酰胺在内的氨基酸,为线粒体提供燃料,其中线粒体是细胞的能量工厂。这种能量然后被用来分泌一种称为白细胞介素-21(IL-21)的蛋白,它在防御HIV-1方面发挥着关键作用。

这些作者在之前的一项研究中已指出IL-21可以“重新训练”HIV患者的免疫系统。事实上,该蛋白优化了CD8 T细胞的能量供应,同样也优化了它们的防御系统。

5.Science子刊:破解HIV直接导致一种罕见癌症之谜

doi:10.1126/sciadv.abi8795

近十年来,科学家们已经知道HIV将自己整合到有可能导致癌症的细胞的基因组中。当这种情况发生在感染其他逆转录病毒的动物身上时,这些动物往往会患上癌症。但是,令人费解和幸运的是,这并不经常发生在HIV感染者身上。在一项新的研究中,来自美国国家癌症研究所和匹兹堡大学医学院的研究人员指出,他们发现了为何医生没有在HIV感染者中观察到较高的T细胞淋巴瘤发病率。相关研究结果发表在2021年10月13日的Science Advances期刊上,论文标题为“Insertional activation of STAT3 and LCK by HIV-1 proviruses in T cell lymphomas”。

目前,任何疗法措施或许都不太可能会清除所有潜伏感染的T细胞,而研究者设计synTac蛋白的目的就是实现疾病的功能性治愈,其所诱导的强大免疫反应能抑制HIV,并使得患者在停止ART疗法后机体的HIV水平达到无法检测到的水平。文章中,研究人员首先在感染了HIV或巨细胞病毒(CMV)的人类血液样本中测试了抗HIV的synTac蛋白的功效,CMV是一种能感染并杀死免疫抑制状态患者的疱疹病毒;对于来自HIV和CMV感染的人类供体的血液样本而言,能特异性动员机体免疫反应抵御这些病毒的synTacs蛋白或能引发CD8+ T细胞的选择性和有力的繁殖,这些细胞能表现出针对HIV和CMV强大的抗病毒活性。

随后,研究人员将针对HIV和CMV的特异性synTacs蛋白注射到了携带人源化免疫系统、感染病毒的小鼠体内,该系统能允许影响人类的病毒感染机体,比如HIV和CMV。synTacs蛋白能诱发人类HIV特异性的CD8+ T细胞的水平增加32倍,同时还能使得人类CMV特异性的CD8+ T细胞的水平增加46倍。在HIV和CMV感染的小鼠中,synTac所刺激的大量人类CD8+ T细胞能潜在地抑制病毒感染,这就表明,synTac或许能为功能性地治愈HIV感染和CMV及其它病毒性感染提供新的机会和线索。

4.Autophagy:优化CD4 T细胞的能量代谢有助于抵抗HIV感染

doi:10.1080/15548627.2021.1972403

人类免疫缺陷病毒HIV-1特别攻击CD4 T细胞,即一种被认为是免疫系统的指挥细胞的白细胞。在一项新的研究中,加拿大魁北克国立科学研究院的Julien van Grevenynghe教授和Hamza Loucif博士生及其团队发现优化这些关键白细胞的能量代谢能够使HIV-1患者更好地抵御这种病毒。事实上,随着能量代谢的改善,这些白细胞在抵御这种病毒方面的作用变得更加重要,从而改善整个免疫系统的反应。相关研究结果近期发表在Autophagy期刊上,论文标题为“Autophagy-dependent glutaminolysis drives superior IL21 production in HIV-1-specific CD4 T cells”。

这种能量代谢优化利用了一种称为自噬(autophagy)的细胞回收过程。这将产生积极的双重效果! CD4细胞中的自噬提供包括谷氨酰胺在内的氨基酸,为线粒体提供燃料,其中线粒体是细胞的能量工厂。这种能量然后被用来分泌一种称为白细胞介素-21(IL-21)的蛋白,它在防御HIV-1方面发挥着关键作用。

这些作者在之前的一项研究中已指出IL-21可以“重新训练”HIV患者的免疫系统。事实上,该蛋白优化了CD8 T细胞的能量供应,同样也优化了它们的防御系统。

5.Science子刊:破解HIV直接导致一种罕见癌症之谜

doi:10.1126/sciadv.abi8795

近十年来,科学家们已经知道HIV将自己整合到有可能导致癌症的细胞的基因组中。当这种情况发生在感染其他逆转录病毒的动物身上时,这些动物往往会患上癌症。但是,令人费解和幸运的是,这并不经常发生在HIV感染者身上。在一项新的研究中,来自美国国家癌症研究所和匹兹堡大学医学院的研究人员指出,他们发现了为何医生没有在HIV感染者中观察到较高的T细胞淋巴瘤发病率。相关研究结果发表在2021年10月13日的Science Advances期刊上,论文标题为“Insertional activation of STAT3 and LCK by HIV-1 proviruses in T cell lymphomas”。

通常情况下,一些病毒将自己包裹在细胞膜中,然后通过从宿主细胞中出芽来实现退出。RetroCHMP3基因将这一过程延迟了足够长的时间,以至于病毒无法利用ESCRT途径从宿主细胞中逃出。

论文共同通讯作者、犹他大学医学院人类遗传学系进化遗传学家Nels Elde博士说,“这是一个意想不到的发现。我们感到惊讶的是,只要稍微放慢我们的细胞生物学,就会使病毒复制失去作用。”

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