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2023年HIV研究进展第1期

编译者:hujm发布时间:Feb 1, 2023点击量:582 来源栏目:采集报告

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

生物谷小编梳理了一下近期生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.PNAS:科学家发现开发新型HIV疗法的潜在细胞靶点

doi:10.1073/pnas.2217476120

HIV的基因表达受到了HIV转录激活子Tat、宿主转录因子和染色质重塑复合体的组合活性的调节。近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“The chaperone protein p32 stabilizes HIV-1 Tat and strengthens the p-TEFb/RNAPII/TAR complex promoting HIV transcription elongation”的研究报告中,来自佛罗里达大学等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊蛋白,其似乎在帮助HIV在人类免疫细胞中复制过程中扮演着关键角色,这或许就提供了相关线索来揭示细胞机器如何促进病毒进行自我复制。

这种洞察力并不仅仅是科学上的好奇,名为p32的蛋白质或许有一天有望成为开发维持HIV休眠并使其无害的新型药物的潜在靶点,这或许有望最终从本质上治愈HIV感染所引起的AIDS。研究者Susana Valente表示,p32是拼图的一部分,本文研究为理解HIV的复杂性又增加了一个新的层面,我们需要识别出这些能帮助HIV自我复制的未知因素,最终有一些因素在未来或许能成为药物的作用靶点。

研究者Valente开始创造出了一种名为“阻断并锁定”(block and lock)的功能性治愈策略,这种方法能在不清除病毒的前提下阻断休眠细胞中HIV的再激活,从而就能将其锁定在静息状态下;这就是另一种名为Tat蛋白发挥作用的地方;Tat蛋白是一种调节性蛋白,其能增强病毒复制的细胞装配线从而能让其传播并感染更多的细胞,如果消除Tat蛋白的话,你或许就能将HIV锁定的一种永久性的休眠状态。如果没有Tat,机体就会拥有一种非常脆弱的病毒;p32还能与Tat相互作用并帮助稳定它,这就能让p32成为一种与Tat一样好的靶点,p32还能作为一种枢纽为与HIV复制相关的其它蛋白进行停靠,其能基本稳定整个复合体。

早年间,研究人员发现,从一种海洋海绵中分离出的天然分子—皮质抑素A(cortistatin A)具有破坏Tat活性的强大能力,其能促使HIV处于休眠状态,这项最新研究中,研究者还证实,皮质抑素A还能干扰Tat与p32之间的相互作用;“阻断并锁定”并不是清除HIV,病毒仍然会存在,研究者只是让其像无害的内源性逆转录病毒一样处于睡眠状态,而无害的内源性逆转录病毒在体内占到了8%的比例。这些逆转录病毒是机体古老的病毒片段,其已经整合到了人类机体的遗传代码中,但经过数千年的时间其已经变得毫无用处,就好像废品站中的一辆破旧汽车一样。

2.Nat Commun:原本抗病毒的APOBEC3蛋白竟促进HIV进入潜伏状态

doi:10.1038/s41467-022-35379-y

在分子水平上了解HIV潜伏对于消除这种导致免疫缺陷综合征(AIDS,俗称艾滋病)的病毒祸害的努力至关重要。潜伏感染细胞库(也成为HIV病毒库)---HIV以一种无声的待机模式隐藏并持续存在于受感染患者的体内---是抗逆转录病毒治疗(ART)从未消灭这种病毒的原因。简而言之,这些潜伏的HIV病毒库是治愈这种疾病的最大障碍。

如今,在一项新的研究中,来自加拿大渥太华大学和西安大略大学的研究人员描述了一个违反常规的发现,这是一个可能改变该领域游戏规则的发现。它有可能为HIV治愈研究指明前进的方向。他们的研究结果表明,一个长期以来被认为是纯粹抗病毒物质的宿主蛋白家族有时也帮助潜伏的HIV在患者体内找到安全港湾。相关研究结果于2023年1月10日发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Antiretroviral APOBEC3 cytidine deaminases alter HIV-1 provirus integration site profiles”。

在这个始于2016年的项目中,渥太华大学医学院病毒学者Marc-André Langlois博士和他的合作者使用前沿技术和测试方法,描述了一个名为APOBEC3的宿主编码蛋白家族的影响。这些蛋白拥有强效地让病毒DNA发生突变的能力,并限制HIV等逆转录病毒以及其他类型的病毒。但他们的最新发现表明,这些蛋白还可以在它们的传统的进化作用之外发挥另一种作用,而且并不总是对患者有利。

Langlois博士说,“我们展示了一种新的机制,通过这种机制,HIV可以成为潜伏病毒---它可以通过作用于旨在保护我们的宿主蛋白而成为潜伏病毒。但事实上,这些蛋白最终可以帮助这种病毒在体内保持隐蔽性。”

3.Nature:新研究揭示HIV感染的CD4 T细胞病毒库的HIV沉默和细胞存活特征

doi:10.1038/s41586-022-05556-6

在一项新的研究中,来自美国国家过敏与传染病研究所和加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员开发出一种定制的微流控技术,能够直接在体外对HIV感染细胞进行无偏见的检测和基因表达分析。这种技术被称为通过核酸检测和测序对细胞进行聚焦探究(focused interrogation of cells by nucleic acid detection and sequencing, FIND-seq),在油包水液滴中分离出数百万个细胞,以便立即裂解,然后进行聚腺苷化RNA序列回收,再根据HIV DNA检测进行分选。这种方法从含有静止病毒的细胞中分离出整个转录组,不需要体外潜伏期逆转,从而捕捉到这些细胞在自然状态下的全转录组图谱。相关研究结果于2023年1月4日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“HIV silencing and cell survival signatures in infected T cell reservoirs”。

在这项新的研究中,这些作者利用FIND-seq在长期接受ART治疗的HIV感染者中分析含有HIV gag DNA---包括完整的病毒序列和有缺陷的病毒序列的HIV感染细胞库的一种标志物---的CD4记忆T细胞的宿主基因表达模式。他们的研究结果揭示了独特的转录组特征,有助于解释HIV感染的CD4 T细胞在病毒复制受到抑制的情况下仍能持续存在,突出了在HIV治愈方面取得进一步进展的重要机会。

这些作者发现接受ART治疗的HIV感染者血液中的含有HIV前病毒的CD4记忆T细胞(下称HIV-DNA+ CD4记忆T细胞)显示出六种转录组途径受到抑制,包括死亡受体信号传导、坏死信号传导和抗增殖的Gα12/13信号传导。此外,通过网络共表达分析确定的两组基因与HIV-DNA+ CD4记忆T细胞显著相关。这些基因(n = 145)仅占测量的转录组的0.81%,包括在HIV-DNA+ CD4记忆T细胞中较高的HIV转录负调控因子,在HIV-DNA+ CD4记忆T细胞中较低的HIV转录正调控因子,以及参与RNA处理、mRNA翻译负调控以及细胞状态和命运调控的其他基因。

4.Nature:新研究揭示HIV病毒库细胞如何抵抗人类免疫反应的消除

doi:10.1038/s41586-022-05538-8

感染后不久,HIV-1通过在体内形成病毒库(viral reservoir)---感染了HIV但不积极产生新病毒的细胞,从而建立起终身感染。抗逆转录病毒疗法(ART)降低了血液中的HIV水平,但是一小部分感染这种病毒的细胞会无限期地存在,使HIV感染成为一种不治之症。那些能够在停止ART治疗后重新触发感染的细胞极其罕见,而且直到现在还没有被识别和表征。

在一项新的研究中,来自美国国家过敏与传染病研究所、拉根研究所和麻省总医院的研究人员报告了允许对单细胞进行多维表征(单细胞蛋白基因组分析)的新技术的应用,研究了直接从HIV-1感染者身上分离的HIV病毒库细胞。通过这种新的技术方法,他们发现了标志性的表面标志物,这可能解释了一些HIV病毒库细胞如何能够长期存在并抵抗宿主的免疫反应。这一发现可能为未来治愈HIV感染的策略提供参考。相关研究结果于2023年1月4日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Phenotypic signatures of immune selection in HIV-1 reservoir cells”。

论文通讯作者、哈佛医学院医学教授Mathias Lichterfeld博士说,“高通量单细胞测序如今使我们能够精确地研究极少数受感染细胞的表面特征,尽管接受了ART治疗,这些细胞仍能终身存在,并且在停止治疗后会促进HIV反弹。有了这些知识,我们就能了解它们的易感性和脆弱性,并能开发出靶向这些细胞的定制免疫反应。”

5.The Lancet HIV:终身抗逆转录病毒疗法或能阻断HIV的母婴传播风险

doi:10.1016/S2352-3018(22)00289-2

联合国艾滋病规划署(UNAIDS)估计坦桑尼亚的HIV垂直传播率较高,高达11%,尽管感染HIV的孕妇对抗逆转录病毒疗法的接受率为84%。近日,一篇发表在国际杂志The Lancet HIV上题为“Vertical HIV transmission within 18 months postpartum among women on lifelong antiretroviral therapy for HIV in Dar es Salaam, Tanzania: a prospective cohort study”的研究报告中,来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究发现,抗病毒药物几乎完全降低了母亲将HIV病毒传播给后代的风险,即使在坦桑尼亚这样一个HIV高发的低收入国家也是如此,这一研究发现或为实现WHO关于消除HIV母婴传播的目标带来了一定的希望。

据联合国艾滋病规划署估计,在坦桑尼亚的HIV阳性的母亲所生的孩子中,有11%的后代会在子宫内、分娩时或通过母乳感染HIV,但根据最新研究显示,这一数字很可能在现实中要低得多;文章中,研究人员对来自达累斯萨拉姆市超过1.3万名HIV阳性的孕妇进行分析,这些女性在2015-2017年间通过妇产科护理接受了抗病毒疗法,研究人员在其分娩对其进行了为期18个月的追踪,即当大多数女性停止母乳喂养时。当研究人员分析这些女性所生育的后代时,他们发现,在超过1.3万名孩子中,仅有159名孩子在1.5岁时感染了HIV,考虑到误差范围,这意味着其感染的风险仅有1.4%。

研究者表示,在孕晚期寻求护理或HIV晚期的女性中,其后代发生感染的风险会是两倍以上,相反,那些在怀孕时已经接受过HIV治疗的女性中,其后代发生感染的风险仅有0.9%。研究者Goodluck Willey Lyatuu说道,从原则上来讲,利用现代抗病毒药物能完全阻断HIV从母亲传播到后代机体中,但截止到目前为止,这一点在非洲HIV感染率较高的低收入国家中尚未得到证明。WHO的目标是消除HIV感染的母婴传播通道,自从2012年以来,科学家们提出了新的建议,包括所有感染HIV的孕妇都应该开始进行终身的抗病毒疗法,这或许就会让母婴之间感染的风险在资源匮乏的国家开始发生急剧下降的趋势。

然而,改进HIV的早期诊断,优化随后的措施并未年轻母亲提供专家支持依然很重要,这项研究或许存在一定的局限性,而这些挑战在第资源卫生系统中或许是非常典型的,比如不完整的随访和数据缺失,以及相关的风险因素(与HIV相关的污名化)很少或从未进行过常规调查。研究者表示,这是非洲发表的关于HIV母婴传播风险最大的一项队列研究,其中对婴儿的追踪调查直至其母乳喂养期结束。

6.Science:重大进展!首次通过在人体中接种疫苗诱导针对HIV的广泛中和抗体前体分子产生

doi:10.1126/science.add6502

人们通常认为为了使HIV疫苗广泛有效,它必须刺激人体产生能够中和一系列HIV病毒毒株的抗体,即广泛中和抗体(bnAb)。如今科学家们说,他们已经朝着这个方向迈出了重要的一步。

在一项新的初步研究中,来自美国国家过敏与传染病研究所、斯克里普斯研究所、弗雷德-哈金森癌症研究中心和华盛顿大学等研究机构的研究人员发现一种实验性HIV疫苗能够诱导产生针对HIV的bnAb抗体所必需的人体免疫系统反应。这是首次证实一种疫苗能够在人类身上做到这一点。相关研究结果发表在2022年12月2日的Science期刊上,论文标题为“Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in human”。

这项新的研究以48名健康成年人为研究对象,这些参与者接受了两剂实验性HIV疫苗或者两剂安慰剂(非活性物质)。在36名接种这种实验性HIV疫苗的参与者中,35人显示罕见的产生针对HIV的bnAb抗体前体分子的称为B细胞的免疫细胞大幅增加。这一成就是“概念上的证明”,表明一种疫苗有可能诱发这种反应。

这项新研究测试的一种实验性HIV疫苗被称为eOD-GT8 60mer。它是一种能引起免疫反应的工程化免疫原。它被设计用来刺激和扩大某些罕见的有潜力产生抗击HIV的bnAb抗体的B细胞。

在接受这种实验性HIV疫苗的36名志愿者中,没有任何安全问题。除了一个人之外,所有的人都表现出了这些作者寻找的免疫反应。McElrath和Kelley都说,这是一个必要的步骤。但是这只是一个复杂过程中的第一步。

7.Acta Pharmaceutica Sinica B: Rumbrins的生物合成及其对发现HIV抑制剂的启示

doi:10.1016/j.apsb.2022.02.005

近日,来自中国医学科学院与北京协和医学院的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Biosynthesis of rumbrins and inspiration for discovery of HIV inhibitors”的文章,该研究丰富了对真菌PKSS非常规起始单位的认识,并为基因组挖掘指导药物发现提供了一种新的策略。

研究自然界如何在基因水平上产生具有化学和生物多样性的天然化合物,为发现新的天然产物甚至其生物靶标提供了灵感。聚酮鲁布林是一种脂质过氧化生成和钙积累的抑制剂,它含有氯化的吡咯部分,这是真菌天然产品中罕见的化学特征。本研究通过异源表达、化学互补和同位素标记等手段,鉴定了牛膝DSM3193的生物合成基因簇(BGC)rum 1及其异构体12E-umbrin,并阐明了它们的生物合成途径。

研究者发现Rumbrins是由一个高度还原的聚酮合成酶(HRPKS)组装而成的,它独特地结合了一个由脯氨酸衍生的吡咯基CoA存储单元,然后经过甲基化和氯化。序列前体引导的生物合成能够产生一组伦布林类似物。值得注意的是,受人类免疫缺陷病毒(HIV)-Nef相关基因在RUM簇中存在的启发,研究者预测并在药理学上证明了Rumbrins将在纳摩尔水平上成为HIV的有效抑制剂。

8.Cell Rep:新发现!HIV感染或会在体内细胞中留下长期的记忆!

doi:10.1016/j.celrep.2022.111674

尽管抗逆转录病毒疗法已经使得HIV感染成为了一种可控的疾病,但HIV感染者经常会遭受慢性炎症的困扰,这或许就会增加其患诸如心血管疾病和神经认知功能障碍等疾病的风险,从而影响其寿命和生活质量。近日,一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Extracellular vesicles carrying HIV-1 Nef induce long-term hyperreactivity of myeloid cells”的研究报告中,来自乔治华盛顿大学等机构的科学家们通过研究解释了HIV感染者机体发生慢性感染的原因,以及对机体HIV的抑制甚至剔除或许无法解决这些问题。

这项研究中,研究者解释了特殊的HIV蛋白如何以一种引起宿主机体免疫细胞对其它病原体过度反应的方式来永久性地改变宿主机体的免疫细胞,当这种蛋白质被引入到免疫细胞中时,细胞中与炎症相关的基因就会被开启表达,即使当HIV蛋白不在细胞中存在时,这些促炎性基因也会持续表达;研究者表示,这种原始HIV感染的“免疫学记忆”或许就是HIV感染者更容易受到长期炎症影响的原因了,这会增加其患心血管疾病和其它并发症的风险。

研究者Michael Bukrinsky教授说道,这项研究强调了临床医生和患者认识到到抑制甚至消除HIV并不会消除其出现危险疾病或并发症风险的重要性;患者和其一生仍然应该讨论如何减少其机体的炎症反应,而研究人员也应该继续深入研究寻找潜在的治疗性靶点来帮助减少HIV感染患者的机体炎症和并发症风险。

9.Nat Microbiol:识别出隐秘的HIV躲避宿主机体免疫力和药物靶向作用背后的分子机制

doi:10.1038/s41564-022-01264-z

当病毒进入细胞并开始反转录后,未能发生整合的HIV-1前病毒就会被表观遗传化沉默,但其背后的机制,研究人员并不清楚;近日,一篇发表在国家杂志Nature Microbiology上题为“Epigenetic silencing by the SMC5/6 complex mediates HIV-1 latency”的研究报告中,来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现,一种可能发生进化并帮助抵御感染的机体免疫反应似乎是驱动HIV进入潜伏状态的分子机制,其潜伏在细胞中是为了重新爆发;相关研究结果或为研究人员提供了线索来揭示到底是什么样的过程能使得HIV特别隐蔽,但同时又在其它病毒感染过程中扮演着关键角色。

研究者Bryan R. Cullen博士说道,HIV感染被证明是无法治愈的,因为有少量潜伏的HIV感染的T细胞并不会被抗病毒药物和机体免疫反应所触及;这些细胞的寿命很长,且能自发地从潜伏状态出现,甚至在感染数年后才会开始产生HIV,因此患者必须终身服用抗逆转录病毒的药物。本文研究为研究者提供了重要的见解,并指出了名为SMC5/6的特殊蛋白复合体或许参与到了宿主细胞的染色体功能维持和修复过程中。

HIV进入机体后会感染免疫系统的CD4+ T细胞,随后会制造一个基因组长度的DNA分子,并整合到宿主细胞的染色体中,并在那里复制,且产生病毒RNAs和蛋白质。如果这种所谓的DNA前病毒被阻止整合到宿主细胞的DNA中(比如被一种阻断该过程的药物所阻止),那么其就无法制造出任何病毒RNAs和蛋白质,并会变得具有惰性,相反,能够进行整合的DNA前病毒通常能够驱动有成效的HIV感染。

研究者Cullen等人发现,在一小部分受感染的细胞中,SMC5/6蛋白复合体能够开启一种特殊过程,在DNA整合到宿主细胞染色体之前就沉默DNA前病毒,这些前病毒甚至在整合之后依然会保持惰性,并会导致潜伏感染,从而在促使其爆发为主动感染之前就一直处于较低态势。研究者指出,本文研究结果表明,潜伏的结果并不是来自于感染HIV的任何内在特性,而是来自于细胞先天性免疫反应的一个不幸的副作用,这种反应或许就是为了沉默外来入侵的外源DNA而进化来的。

10.Cell Rep:揭示HIV-1逃避宿主机体免疫系统攻击的新机制

doi:10.1016/j.celrep.2022.111624

近日,一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“HIV-1 Vpu restricts Fc-mediated effector functions in vivo”的研究报告中,来自蒙特利尔大学等机构的科学家们通过研究发现,用来研究非中和性抗体抵御HIV功效的病毒类型或许具有关键的作用。文章中,研究人员通过对人源化小鼠进行研究首次发现,病毒蛋白Vpu的表达对于促进受感染细胞躲避机体名为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC,antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)的消除机制至关重要。

这一机制在科学文献中已经得到了很好的记录,其能被非中和性抗体用来摆脱被病毒所感染的细胞;为了开发一种能抵御HIV-1的新型疫苗,全球很多实验室都研究产生了相同类型的抗体来预防机体感染HIV。如今,全球有数百万人都感染了HIV-1,而且其机体中拥有非中和性抗体,尽管如此,这一疾病仍然未能被有效消除,如果这些抗体能变得有效的话,为何其没有正常发挥作用呢?

研究者Finzi表示,我们观察到,在某些实验室的实验中所修饰的HIV-1并不会表达Vpu蛋白,然而,在自然发生的病毒中,该蛋白实际上在感染细胞中扮演着保镖的角色,一旦其表达的话就会允许自我复制,并通过躲避宿主机体免疫系统的监视来更好地保护自己。事实上,研究者发现,通过在受感染的细胞中表达Vpu蛋白,非中和性抗体或许就在体内很难识别这些细胞,因此,这些细胞就选择了躲避ADCC的反应。

随后研究人员通过对接受非中和性抗体的人源化小鼠进行研究证实了这一观察,相比被自然发生的病毒感染的动物而言,仅被Vpu未表达的病毒所感染的动物观察到了机体病毒载量的下降,这一观察结果与研究人员此前进行的研究得到了相互印证。早在2013年,研究者Andrés Finzi等人就通过研究发现,受感染的细胞能被保护免于ADCC反应,因为病毒的包膜在Vpu和蛋白质Nef(第二个保镖)的作用下会保持封闭状态,而在完全封闭的情况下,受感染的细胞并不会被附近的抗体所发现。

11.Nat Med:治疗性HIV疫苗取得令人可喜的研究成果

doi:10.1038/s41591-022-02060-2

HIVACAT T细胞免疫原(HTI)是一种新型的人类免疫缺陷病毒(HIV)疫苗免疫原,其旨在引起针对与人类机体病毒控制相关的HIV靶点的细胞免疫反应。近日,一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Safety, immunogenicity and effect on viral rebound of HTI vaccines in early treated HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled phase 1 trial”的研究报告中,来自牛津大学等机构的科学家们通过进行一项I/Iia期临床试验,结果表明,当抗逆转录病毒疗法(ART)暂时停止时,T细胞治疗性HIV疫苗或许与机体对病毒反弹更好地控制有关。

通过进行AELIX-002研究,研究人员报告说,在没有任何与自发性HIV控制相关的遗传背景下,五分之二的参与者都能在为期6个月的ART疗法暂停监督下不接受ART疗法。本文中,由AELIX公司所开发的疫苗能利用DNA载体、改良的疫苗病毒Ankara(MVA)载体和模拟的腺病毒载体ChAdOx1的组合来提供HIVACAT T细胞免疫原。

研究者Tomáš Hanke表示,这一研究结果或能促进机体对HIV的主动免疫变为可能,从而也能减缓HIV的复制,并能为HIV感染者提供一个治疗假期的窗口,从而最终实现HIV的治愈。T细胞/T细胞疫苗很有可能在治愈HIV的最终方案中发挥重要的作用,当然或许还有其它针对疑难疾病的先进疗法。研究者指出,在中断抗逆转录病毒治疗前,参与者接受了多轮的疫苗接种,并每周进行机体病毒载量的监测。

在招募到研究中的45名参与者中,有41名参与者达到了治疗中断阶段,其中26人接受了疫苗接种,15人在双盲试验设计下接受了安慰剂治疗,在研究结束前,患者和研究人员都不清楚病人是如何进行分配的。在那些没有保护性基因型的人群中,有8名疫苗接种者能不接受抗逆转录病毒疗法的治疗,而除了一名安慰剂组的参与者外,所有参与者都必须在6个月的治疗中断期结束前重新开始进行治疗。

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