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Nat Genet:抑制mSWI/SNF复合物的药物有望治疗多种SARS-CoV-2毒株

编译者:hujm发布时间:Mar 20, 2023点击量:30 来源栏目:科技动态

新型SARS-CoV-2变体的不断进化使得临床医生拥有多种疗法来治疗耐药性感染至关重要。如今,在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学、布罗德研究所、丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院等研究机构的研究人员发现一类直接作用于人体细胞的新口服药物能够抑制多种不同的致病性SARS-CoV-2毒株。相关研究结果于2023年3月9日在线发表在Nature Genetics期刊上,论文标题为“Pharmacological disruption of mSWI/SNF complex activity restricts SARS-CoV-2 infection”。

在这项新的研究中,这些作者发现了一种激活血管紧张素转换酶-2(ACE-2)编码基因的新机制,其中ACE-2是SARS-CoV-2结合的细胞受体,这样这种病毒能够进入并感染宿主细胞。他们还发现,目前正在进行人体临床试验的一类口服药物可以阻断这一途径,并有可能成为所有SARS-CoV-2变体以及任何新出现的SARS样病毒的治疗方法。

论文共同通讯作者、耶鲁大学医学院耶鲁癌症中心成员Craig Wilen博士说,“由于耐药性SARS-CoV-2变体的存在,就我们的口服药物选择而言,我们只剩下一种药物,即帕罗韦德(Paxlovid)。”

确定mSWI/SNF复合物是潜在的抗病毒靶标

在2021年发表的一项研究中,Wilen团队进行了基因筛选,以确定对SARS-CoV-2感染至关重要的宿主因子。其中的一种起着关键作用的宿主因子是mSWI/SNF(mSWI/SNF,也称为BAF)染色质重塑复合物,这是由十多种非常保守的蛋白组成的,允许某些基因开启。

Wilen说,“在那时,我从未听说过它在病毒感染的背景下,我们不明白为什么它对冠状病毒很重要。”因此,Wilen团队与研究这种复合物的专家、丹娜-法伯癌症研究所的Cigall Kadoch博士实验室合作,找出这种蛋白复合物如何让细胞易受感染,以及新出现的针对这类复合物的药物是否能阻断病毒感染。

在他们开始合作性研究工作时,美国食品药品管理局(FDA)已批准六种单克隆抗体治疗方法用于急救,然而这些治疗方法对最新的SARS-CoV-2变体---Omicron---没有作用。

这就给临床医生留下了瑞德西韦(Remdesivir),它只能通过静脉注射给药,限制了它的使用;莫诺拉韦(Molnupiravir),一种口服药物,其作用与瑞德西韦相似,但只有30%的疗效;以及帕罗韦德,一种口服抗病毒药物,通过抑制病毒蛋白酶而发挥作用。

Wilen说,帕罗韦德是目前治疗的主要药物。他说,“这是一种很好的药物,效果很好,但是一些SARS-CoV-2变体已产生了对它的耐药性。而目前,这是我们工具箱中唯一可以以口服形式给送的药物。有效治疗方法的减少进一步强调了迫切需要将一类新的药物添加到工具箱中,最好是那些不太容易受到速效耐药机制影响的药物。”

阻断mSWI/SNF可让细胞对抗SARS-CoV-2

首先,这些作者发现,破坏mSWI/SNF复合物可阻止SARS-CoV-2进入人体细胞。由于已知mSWI/SNF能调节基因的开启和关闭,他们随后假设它也可能在激活ACE-2受体中发挥作用。接下来,他们发现了它的机制:mSWI/SNF与另一种叫做HNF1A的蛋白结合;作为一种转录因子,HNF1A将这种复合物引导至编码ACE-2的基因上。

破坏mSWI/SNF复合物后,人体细胞不能再制造ACE-2,并对利用该受体作为进入受体的任何病毒的感染产生了抵抗力。这包括许多冠状病毒。

靶向mSWI/SNF的小分子抑制剂已由Kadoch创办的Foghorn Therapeutics公司开发出来,并作为几种癌症的治疗方法处于第一阶段的临床试验。Wilen和Kadoch发现,这类药物对SARS-CoV-2的多种变体---包括从一名耶鲁大学患者身上分离出来的瑞德西韦耐药性毒株---有效,而且对细胞没有任何不良影响。Wilen说,“这在原则上证明了这可以成为对抗耐药性的真正重要的一线或二线工具。”

Kadoch说,“此外,这说明了对染色质重塑复合物进行药物调控的广泛、多疾病的潜力。这些分子机器位于控制基因表达程序的金字塔顶端,这些基因表达程序在许多不同的人类疾病中出现了问题---我们在识别和探索它们的效用方面只是处于冰山一角。”

Wilen认为这些临床试验中的药物有可能被重新利用来抑制当前和未来的冠状病毒。此外,Wilen和Kadoch希望这项研究能够深入了解为什么某些人和特定细胞类型可能更容易受到冠状病毒的影响。Wilen说,“未来的研究工作需要研究为什么一些人没有症状而另一些人经历严重感染和死亡的潜在生物学特性。”

SARS-CoV-2将不会是最后一次严重的病毒爆发。Wilen实验室研究在野生蝙蝠中流通的冠状病毒,他认为这些病毒感染人类和造成下一次大流行的风险最高。这些病毒中有许多使用ACE-2作为受体,这意味着这项新研究可能是减缓或阻止下一次疫情爆发的关键。

他说,“我们将有另一次大流行性疫情,无论是在几年还是十年内。我们对它的准备不足。最好的准备方式是准备好尽可能多的疫苗和药物,这样我们就能尽早以最大的效果抗击疫情。”

参考资料:

Jin Wei et al. Pharmacological disruption of mSWI/SNF complex activity restricts SARS-CoV-2 infection. Nature Genetics, 2023, doi:10.1038/s41588-023-01307-z.

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