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STTT: SARS-CoV-2可通过跨细胞途径穿过血脑屏障

编译者:hujm发布时间:2021-9-25点击量:42 来源栏目:科技动态

据报道,SARS-CoV-2具有入侵人类和模型动物大脑的能力。然而,SARS-CoV-2是否以及如何通过血脑屏障(BBB)尚不清楚。在感染K18-hACE2转基因小鼠的血管壁、血管周间隙以及脑微血管内皮细胞(BMECs)中偶尔检测到SARS-CoV-2 RNA。感染血管的通透性增强。此外,通过施用伊文思蓝,在受感染的仓鼠中发现了 BBB 的解体。

有趣的是,claudin5、ZO-1、occludin 和紧密连接 (TJ) 的超微结构的表达没有变化,而感染动物的基底膜被破坏。使用由原代BMECs和星形胶质细胞组成的体外血脑屏障模型,发现SARS-CoV-2通过BMECs交叉感染。与体内实验一致,在sars - cov -2感染的BMECs中,MMP9表达增加,IV型胶原蛋白表达减少,而TJs标记物没有改变。此外,感染SARS-CoV-2后出现血管炎、胶质细胞活化、炎症因子上调等炎症反应。总之,该研究结果为SARS-CoV-2通过跨细胞途径穿过血脑屏障提供了证据,同时基底膜被破坏,TJs没有明显改变。

据报道,SARS-CoV-2感染的患者经常表现出神经系统症状,包括头痛、嗅觉丧失、聋觉、意识受损、癫痫、中风和血管事件。越来越多的证据表明,SARS-CoV-2不仅可以感染呼吸系统,还可以感染中枢神经系统。作者在多个器官中检测到SARS-CoV-2 RNA,包括COVID- 19.3患者死后脑组织。最近对COVID-19患者尸检后的研究表明,SARS-CoV-2存在于皮质神经元中。此外,对人脑类器官的检测结果也显示了SARS-CoV-2的神经侵袭能力。总的来说,这些数据为人类中枢神经系统感染SARS-CoV-2提供了证据,但病毒如何进入大脑仍是未知的。

研究表明,SARS-CoV-2病毒可能通过嗅觉感觉神经元(或其他神经束)从外周向中枢神经系统逆行轴突传播。然而,目前还没有令人信服的证据表明,嗅神经不太可能是COVID- 19感染大脑的途径,这一点仍然存在争议。除了可能通过嗅觉途径侵入中枢神经系统外,SARS-CoV-2也可能通过血行途径进入大脑。已有报道称SARS-CoV-2可感染人脑类器官脉络丛上皮细胞,血脑脊液屏障(BCSFB)可能是其进入中枢神经系统的途径。血脑屏障(blood brain barrier, BBB)主要由内皮细胞形成,是限制病原体(包括病毒或病毒感染的细胞)从体循环进入中枢神经系统的另一主要屏障。

人们通过静脉注射放射性碘S1,发现SARS-CoV-2 S1蛋白通过吸附胞吞作用越过小鼠血脑屏障。在2D静态和3D体外微流控模型中,SARS-CoV-2 S蛋白被证实可以改变血脑屏障功能,并降低血脑屏障的完整性。然而,没有直接证据表明活SARS-CoV-2可以通过血脑屏障,病毒如何通过血脑屏障仍未解决。在这里,作者使用了包括荧光原位杂交(FISH)、透射电镜(TEM)和免疫染色在内的病理学技术,证明了SARS-CoV-2可能通过直接BMECs感染并伴有mmp9介导的基底膜破坏而穿过血脑屏障而不影响体内和体外的紧密连接。

总之,该数据表明,SARS-CoV-2 可以感染脑血管内皮细胞,并通过具有完整 TJ 的 MMP9 介导的 BM 通过跨细胞途径穿过 BBB,从而导致神经元损伤,这进一步促进了对 CNS 机制的理解 SARS-CoV-2 的侵袭和 COVID-19 患者的神经系统表现。

参考文献

Ling Zhang et al. SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration. Signal Transduct Target Ther 2021 Sep 6;6(1):337. doi: 10.1038/s41392-021-00719-9.

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