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应对超级细菌新策略,阻断细菌与细胞的结合

编译者:黄翠发布时间:Jun 20, 2017点击量:16437 来源栏目:科研新闻

哺乳动物肠道栖息着万亿细菌,这些细菌中有一些属于无害类型,也有一些属于潜在的致病菌。在肠道内持续生存对这些细菌来说也是一个不小的挑战,因为肠道的一波又一波蠕动会把内容物不断驱赶出去,细菌如何避免被驱赶是需要生存技巧的。科学界对致病菌如何粘附宿主细胞的过程早就有比较全面的研究,但不知道肠道细菌是如何共生定居于肠道粘膜表面。

最新《自然》在线发表 Spaulding 等的论文,研究了可导致泌尿系统感染如膀胱炎的肠道大肠杆菌如何在小肠内生存,大肠杆菌在肠道生存需要借助自身合成的一种丝状蛋白复合物 pili,这种蛋白能协助细菌粘附肠道壁。作者还确定了一种糖衍生物能破坏这些粘附过程。来自粪便的大肠杆菌能入侵尿道并导致尿路感染,预防大肠杆菌在泌尿系统定居是治疗泌尿系感染的一种策略。过去研究发现,pili 是细菌定居于膀胱和肾脏等感染部位的必须成分。伴侣蛋白 - 推进蛋白途径类 (CUP) 菌毛广泛存在于大肠杆菌等细菌。研究人员推测 CUP 菌毛可能参与肠道定居。为验证这一假说,作者建立突变缺失 9 种 CUP 菌毛基因的大肠杆菌,并测试这些细菌在泌尿系统定居的能力。结果发现,如果将 1 型和 F17 CUP 菌毛基因删除,细菌的感染能力显著降低。1 型菌毛是膀胱内感染的关键,但是这种基因对大肠杆菌在肠道内的定居能力的作用是最新发现。而 F17 样菌毛只对肠道定居有贡献,缺乏这种基因的细菌仍然能感染膀胱。

菌毛作为宿主 - 病原体结合的桥梁是粘附蛋白尖端碳水化合物通过共价键连接到宿主细胞膜上的蛋白质或脂质上。通过对 1 型和 F17 样菌毛进行纯化,研究人员证明每个菌毛能结合特定的宿主蛋白聚糖,其中 1 型能与包含 d 甘露糖的 N 型聚糖结合,F17 样菌毛则结合 O 型聚糖。这种结合特征让大肠杆菌能分别定居在肠道内不同部位,保证了肠道内大肠杆菌的多样化。研究人员还发现,从一组女性反复发作的女性尿路感染患者体内分离的大肠杆菌,几乎所有都能制造 F17 样菌毛,结果支持这些菌毛和复发性尿路的关系。

为研究 1 型菌毛如何协助大肠杆菌结合在肠道细胞上,Spaulding 观察了一种化合物 M4284 的作用,这是一个甘露糖苷小分子,结合 1 型菌毛的能力是 d 甘露糖的 10 万倍。研究发现,小鼠口服 M4284 能显著减少肠道内大肠杆菌的数量。提示 M4284 能竞争阻断细菌 d 甘露糖与肠道上皮细胞的结合,使大肠杆菌无法有效结合在肠道上皮细胞,从而很容易被肠道蠕动清除体外。

能不能用这种小分子化合物作为泌尿系感染的治疗药物?进一步研究发现,M4284 确实具有帮助小鼠清除膀胱的大肠杆菌,这种作用是通过直接干扰细菌通过 1 型菌毛和宿主膀胱上皮细胞之间的结合。推测 M4284 从肠道吸收入血,进入膀胱发挥作用。另外一种可能是通过减少肠道内大肠杆菌的数量有利于减少泌尿道感染发生率。

超级耐药细菌是当今医学领域面临的重大挑战,抗生素的开发总是无法跟上耐药菌的出现。Spaulding 等的发现给我们提供了一种潜在的不依赖抗生素的减少细菌感染的策略,这非常值得鼓励。抑制细菌和宿主细胞的结合可能是未来对付恶劣细菌感染,解决耐药菌的重要理想手段。

长期的医疗实践告诉我们,抗生素不仅杀死致病菌,也会导致肠道正常菌群被误伤。正常肠道菌群给我们提供一个天然屏障,避免致病菌的入侵。但这种屏障可以因为耐药菌过度增殖破坏。但是通过阻断细菌和宿主细胞结合的小分子如 M4284 将不会对正常菌群产生干扰。Spaulding 研究也证明使用 M4284 对肠道菌群没有产生明显影响。研究病原体致病机制的同时,也应该对正常菌群如何维持进行研究,只有通过深入全面研究,才能在摧毁敌对分子的同时保护好周围吃瓜的群众。

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