生物安全知识资源中心—领域情报网 Chinese Academy of Sciences | BioSafety Information Network System

微信公众号

您当前的位置: 首页 > 资源详情

广州生物院在人源化TCR研究领域取得新进展

编译者:hujm发布时间:May 14, 2018点击量:1199 来源栏目:成员单位动态

近年来,基于基因修饰的T细胞抗肿瘤免疫治疗手段已成为继放、化疗和传统靶向治疗之后冉冉升起的新星,其治疗效果非常优异。TCR-T利用其表面经过修饰的T细胞受体(T cell receptor,TCR)分子,精准的靶向表达肿瘤特异性抗原(Tumor specific antigen,TSA)的肿瘤细胞,最终下达杀伤指令,消灭癌细胞。TCR通过识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物(peptide-human leukocyte antigen,pHLA)为T细胞开启免疫监视功能提供了第一信号,而第一信号中TCR结合pHLA的亲和力决定了基于TCR的T细胞免疫治疗的效果。

人体为了避免发生自身免疫性疾病,在胸腺发育过程中已经删除了针对自身抗原的高亲和力TCR(High affinity TCR,HAT)。研究发现HLA转基因小鼠体内存在针对人抗原的HAT,因而可以利用鼠源的HAT进行免疫治疗。然而鼠源的TCR存在免疫原性,表达鼠源TCR的T细胞回输给病人时,会使病人体内产生针对鼠源TCR的抗体,并且这些抗体会影响转染鼠源TCR的外周血淋巴细胞(peripheral blood lymphocytes,PBL)释放IFN-γ的功能,最终可能导致机体清除转染了鼠源TCR的T细胞。此外研究发现,由于嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor,CAR)含有鼠源的单链抗体(single chain variable fragments,scFv),因而回输给病人的CAR-T细胞都因为免疫原性而被体内的抗体清除掉,最终导致CAR-T细胞无法发挥有效功能。尽管鼠源TCR的亲和力较高且来源简单方便,但其免疫原性缺限制了它的广泛应用。

人源化抗体的产生明显解决了鼠源抗体的免疫原性的问题,并且很多人源化抗体已经上市,取得了很好的疗效。人源化抗体是通过抗体的互补决定区(complementarity determining regions,CDRs)移植的方法构建得到的,即将鼠源抗体的CDR区嫁接到与其序列最相近的人的抗体的骨架区上,形成了人源化抗体。尽管CDR移植得到的人源化抗体仍然保留了结合抗原的特性,但是它们亲和力却大大削弱了。因为TCR也像抗体那样拥有着6个CDRs,并且通过这6个CDRs去结合抗原,我们猜想或许鼠源的HAT也可以通过类似的CDR移植法解决免疫原性的问题。

本研究是在李懿教授指导下首次尝试人源化鼠源TCR,通过将鼠源TCR的CDR区移植到经过稳定性优化的人的可变区的骨架上,从而保证了人源化TCR识别抗原的特异性和亲和力。细胞实验表明,人源化TCR由于亲和力较母本鼠源TCR更高,因而介导T细胞发挥更好的识别和杀伤肿瘤细胞的效应功能。同时本研究还通过噬菌体展示技术,筛选得到了亲和力更高的人源化TCR突变体,并且在细胞实验中证实亲和力提高的人源化TCR突变体可以介导T细胞发挥更强的效应功能。该项研究为后续人源化鼠源TCR提供了方法,并为后续人源化TCR的应用提供了一定的理论基础。该项研究得到了广东省领军人才和广州市科技计划项目(201504010016)的支持。

提供服务:导出本资源
  1. 1 Nature Genetics报道大规模肺癌易感性全基因组研究
  2. 2 WHO警示“超级淋病细菌”正在全球扩散
  3. 3 美首次批准RNA干扰技术作为杀虫剂使用
  4. 4 应对超级细菌新策略,阻断细菌与细胞的结合
  5. 5 Nature:科学家发明“分子诱饵”,不用抗生素也能除掉细菌
  6. 6 武汉文献情报中心与广州健康院签署战略合作协议
  7. 7 美DARPA为“安全基因”项目拨款6500万美元
  8. 8 世界首个3D打印柔性心脏诞生
  9. 9 澳大利亚抗生素滥用问题严峻
  10. 10 武汉文献情报中心团队为院士咨询课题提供支撑服务
  1. 1 Nature | 上海药物所与中科院脑智卓越中心合作揭示抗抑郁药氯胺酮靶向人源NMDA受体的分子机制
  2. 2 Nat Commun |上海药物所余学奎团队阐释疱疹病毒基因组包装、稳定及释放过程的“压力感应和调控”分子机制
  3. 3 Chem. Soc. Rev. | 上海药物所李佳团队合作发表小分子荧光探针研究“指南综述”
  4. 4 俄专家:冠状病毒不属可嵌入人类基因组的病毒
  5. 5 新冠疫情:1.96亿!GSK/Vir与欧盟签订抗体sotrovimab联合采购协议:单次治疗将住院/死亡风险降低79%!
  6. 6 Nature子刊:抗α4β7单克隆抗体治疗可有效减少HIV传播
  7. 7 Science子刊:治愈HIV仍旧道阻且长!临床试验发现TLR7激动剂仅适度延迟停止ART治疗后的HIV病毒反弹 HIV
  8. 8 第三届农业科学技术与生态工程国际学术会议(ASTEE 2021)
  9. 9 陈义华研究组发现新颖的聚酮类化合物起始机制
  10. 10 武汉植物园在揭示神农架林区土壤磷循环相关细菌多样性对生态系统多功能贡献上取得最新研究进展

版权所有@2017中国科学院文献情报中心

制作维护:中国科学院文献情报中心信息系统部地址:北京中关村北四环西路33号邮政编号:100190