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Nature子刊:抗α4β7单克隆抗体治疗可有效减少HIV传播

编译者:hujm发布时间:Jul 29, 2021点击量:48 来源栏目:科技动态

肠道相关淋巴组织(GALT)是HIV-1病毒复制的主要场所。驻留在GALT中的CD4+T细胞是HIV-1在急性感染期的主要靶标。表达高水平肠道归巢受体整合素α4β7的CD4+ T细胞更容易感染HIV-1。据报道,HIV-1的包膜蛋白gp120能与整合素α4β7结合。此外,gp120与CD4+T细胞上的α4β7的接触导致LFA-1的快速激活,这有利于HIV-1在细胞间的有效传播。在恒河猴中,用抗α4β7单克隆抗体治疗可以有效地减少猴免疫缺陷病毒(SIV)---一种类似HIV的病毒---的粘膜传播,而且抗逆转录病毒药物(ART)治疗与α4β7抗体治疗相结合可以有效地防止停止ART治疗后出现的病毒反弹。

整合素α4β7通过与GALT静脉上表达的MAdCAM-1蛋白结合,介导淋巴细胞归巢到肠道。MAdCAM-1中关键的α4β7结合基序是位于结构域D1的Leu-Asp-Thr(LDT),其核心Asp残基对整合素的结合至关重要。值得注意的是,gp120的V2环中的保守性三肽Leu-Asp-Val/Ile(LDV/I)基序被认为是通过模拟MAdCAM-1中的结合表位而介导与α4β7的相互作用。除了MAdCAM-1之外,整合素α4β7还能与VCAM-1蛋白结合。整合素与其配体之间的相互作用是由整合素激活通过由内向外的信号传递动态调控的,这与整合素胞外结构域从弯曲构象到扩展构象的全局构象重排有关。整合素细胞外结构域至少存在三种不同的全局构象状态:带有闭合头饰的弯曲构象、带有闭合头饰的扩展构象和带有开放头饰的扩展构象。这种闭合头饰和开放头饰分别对配体具有低亲和力和高亲和力。这些不同状态之间的平衡是由趋化因子等刺激物引发的整合素由内向外信号传递所调节。配体与整合素的结合也可以通过触发细胞内信号通路的激活而诱发由外向内的信号传递,从而调节多种细胞功能。

我们以前的研究表明,趋化因子CCL25和CXCL10激活不同的通路(CCL25激活p38α MAPK/PKCα通路;CXCL10激活c-Src/Syk通路),刺激整合素β7尾部不同的磷酸化状态和不同的talin和kindlin-3结合模式,导致α4β7不同的由内向外激活信号。结果就是CCL25诱导α4β7的活性构象更加扩展,对MAdCAM-1的亲和力增加,但对VCAM-1的亲和力下降,然而,CXCL10诱导的活性构象扩展较少,对这两种配体的亲和力变化完全相反。这些发现表明,配体与整合素α4β7的结合取决于不同趋化因子所诱导的不同整合素活性构象。尽管一些研究提供了支持gp120与活性整合素α4β7结合的证据,但gp120-α4β7的结合是否以及如何受趋化因子等生理刺激物的调节仍有待澄清。此外,gp120结合诱导的整合素由内向外信号传递也需要深入阐明。

为了研究整合素α4β7和gp120之间的相互作用,来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院大学杭州高等研究院和苏州大学附属苏州九院的研究人员在一项新的研究中,首先建立了CD4敲除的Jurkat T细胞系(CD4- Jurkat T),以消除gp120与CD4的结合,然后在这些细胞中稳定地表达整合素α4β7(CD4-α4β7+ Jurkat T)。在1mM钙离子和1mM镁离子(维持整合素α4β7处于非活性状态的生理性二价阳离子)的存在下,CD4-α4β7+ Jurkat T细胞没有粘附在固定的MN gp120(来自HIV-1 B亚型毒株MN)底物上。相比之下,CD4-α4β7+Jurkat T细胞在用0.5mM 二价锰离子诱导α4β7激活后显示出对gp120的强烈粘附,并且这种粘附可被整合素α4β7阻断抗体Act-1和FIB504完全阻断。此外,可溶性gp120蛋白与CD4- Jurkat T细胞和CD4-α4β7+ Jurkat T细胞的结合显示出一致的结果。这些数据表明,HIV-1包膜蛋白gp120与Jurkat T细胞上的活化整合素α4β7结合,并且这种结合与CD4无关。

相关研究结果于2021年7月16日发表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上,论文标题为“Distinct chemokines selectively induce HIV-1 gp120-integrin α4β7 binding via triggering conformer-specific activation of α4β7”。

这些作者进一步发现gp120与T细胞表面上的α4β7的结合激活了T细胞中的多种信号通路,包括FAK、Akt、Src、ERK和p38。其中的一些信号通路与HIV复制和CD4 T细胞的耗竭密切相关。首先,HIV-1利用ERK和p38通路来产生新的病毒颗粒。第二,在HIV-1感染期间,在原代人类T细胞中观察到的gp120介导的细胞凋亡需要p38激活。第三,据报道,Akt通路在HIV-1病毒库的形成中起作用,阻断Akt的激活限制了HIV-1从潜伏感染的T细胞中恢复。因此,gp120-α4β7结合诱导的整合素下游信号传导在HIV-1感染和病毒复制中起着重要作用。Akt、ERK和p38通路可能是抗HIV药物研发的潜在靶标。

这项研究还表明,肠道表达的不同趋化因子通过诱导α4β7的构象特异性激活,选择性地促进gp120-α4β7的相互作用。Gp120与CCL19和CCL25诱导的具有高度扩展构象的α4β7活性构象结合,并激活多种细胞内通路。因此,只有能够诱导胞外结构域扩展到一定程度以上的活性α4β7构象的趋化因子才能促进HIV感染T细胞。特异性趋化因子受体可能是治疗HIV感染的潜在药物靶标。

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