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Science子刊:治愈HIV仍旧道阻且长!临床试验发现TLR7激动剂仅适度延迟停止ART治疗后的HIV病毒反弹 HIV

编译者:hujm发布时间:Jul 29, 2021点击量:38 来源栏目:科技动态

随着全球聚焦于遏制快速蔓延的冠状病毒大流行的策略,问题再次出现了:对于HIV这个已经持续了40多年的祸害,我们还在做什么---治愈的希望终于到来了吗?

尽管多年来已经批准了许多抗逆转录病毒药物(ART),但新的策略正在开发之中,理论上可以给予HIV致命一击。医学研究人员正在探索基因疗法作为一种潜在的HIV治愈方法的可能性。其他团队正在研究CAR-T细胞疗法,这是一种免疫疗法,已经证明对某些形式的癌症有效。CAR-T细胞疗法包括从患者的血液中提取T细胞,然后在实验室中对它们进行修饰,使之识别和摧毁HIV感染的细胞。

但仍有其他努力,一项新的概念验证临床试验可能为进一步探究一种实验性免疫增强化合物铺平道路,该化合物与常规ART药物的组合使用已接受过测试。这种实验性化合物---维沙莫德(vesatolimod)---激活了先天免疫系统和获得性免疫系统的组成部分,对HIV施加了额外的压力。维沙莫德在攻击HIV的过程中,基本上调集了一支由多样化的免疫系统战士组成的军队。相关研究结果发表在2021年7月23日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“The TLR7 agonist vesatolimod induced a modest delay in viral rebound in HIV controllers after cessation of antiretroviral therapy”。

目前,ART药物可以令人印象深刻地将血液中的HIV病毒载量降低到检测不到的水平,这一壮举被一些医学研究人员称为功能性治愈。ART药物通过控制HIV复制而发挥作用,当病毒复制得到控制时,血液中的病毒载量就会急剧减少。但是HIV可以隐藏在体内,以顽固的潜伏状态持续存在,不受ART药物的影响。当患者停止服用ART药物时,这种病毒也会大量反弹。

在这篇论文中,吉利德科学公司的研究人员和来自美国几家领先研究中心的合作者们描述了他们对维沙莫德的小型1b期临床研究。这种实验性化合物通过提高先天免疫系统的关键组成部分而发挥作用:干扰素,即干扰病毒以阻止其复制的蛋白质;自然杀伤细胞。该化合物还参与T细胞激活。

论文第一作者、吉利德科学公司的Devi SenGupta博士写道,“与安慰剂相比,维沙莫德与干扰素信号、自然杀伤细胞和T细胞激活的增加有关,并且与携带完整HIV基因组的细胞的频率下降有关。在ART治疗中断后,维沙莫德还引起了病毒反弹时间的适度增加。”

维沙莫德被描述为一种Toll样受体7(TLR7)激动剂。任何激动剂都会引起蛋白质受体作出反应。在这种情况下,维沙莫德激活TLR7的活性。结构生物学家已经确定了十几种不同的Toll样受体(TLR),它们最常出现在巨噬细胞和树突细胞的表面上。当病毒或其他致病性入侵者渗入细胞时,TLR会激活先天免疫系统的反应。通过诸如维沙莫德之类的激动剂,科学家们靶向特定的TLR来执行一项特定的工作:攻击HIV。

TLR激动剂被认为是一类有前途的化合物,因为除了提高干扰素信号和自然杀伤细胞的活性外,这类化合物是强有力的树突细胞激活剂。树突细胞是先天免疫系统和获得性免疫系统之间的关键连接。作为获得性免疫系统的关键成员,T细胞在这种实验性化合物的影响下会急剧增加。

需要强调的是:HIV感染的典型特点是CD4+T细胞的致命消耗,而这些细胞是这种病毒的入侵目标。虽然这种实验性化合物还不能够增强CD4+T细胞,但是人们正在研究它是否有可能通过增强免疫反应来帮助消除HIV病毒库。

据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)的统计,自20世纪80年代初HIV大流行开始以来,已有7000多万人感染了这种病毒,在过去的40年里,估计有3500万人死于这种感染。UNAIDS估计,全世界有3700多万人感染了HIV,ART疗法极大地降低了这种病毒造成的发病率和死亡率,在世界许多地方将这种感染转变为一种慢性疾病。

与此同时,维沙莫德并不是第一个用于临床研究的TLR激动剂,其他的激动剂已经被开发出来,并且正在探索在癌症治疗中作为癌症疫苗治疗的有效辅助剂。

在这项HIV研究中,SenGupta及其同事们专注于称为HIV控制者的独特患者群体。这些患者可以停止服用处方的ART药物,但值得注意的是,即使不服用这类拯救生命的药物,他们也能在一定程度上控制HIV复制。

除了关注这些不寻常的患者之类,这些作者还想确定维沙莫德在增强ART治疗方面的效果如何。用ART药物和维沙莫德攻击HIV是一种对这种病毒的组合式打击。专家们说,它是否是一种给予HIV致命性一击的方法,只能通过许多、许多轮的研究来回答。

科学家们最初开发维沙莫德来治疗慢性肝炎感染,但正是在最初的研究之外的研究中,针对涉及这种实验性化合物的灵感迸发。在动物研究中,维沙莫德极大地缩小了感染猴子的猴免疫缺陷病毒(SIV)库,其中SIV是一种类似HIV的病毒。在这一发现之后,科学家们开始进行分析,以确定该化合物作为HIV治疗方法的功效。

SenGupta及其同事们招募了25名接受ART治疗的HIV控制者,每两周给其中的17人注射一次维沙莫德-TLR7,然后停止ART治疗。其余8人接受安慰剂治疗。接受维沙莫德治疗的HIV控制者比接受安慰剂治疗的HIV控制者的情况要好,但也仅仅是好一点。接受维沙莫德治疗的HIV控制者显示出活性免疫细胞的增加和HIV DNA的显著下降。他们的HIV反弹比安慰剂组的HIV反弹晚了整整一周。令人惊讶的是,一名参与者在口服这种实验性化合物后的15周内都没有出现HIV反弹的情况。该团队现在呼吁进行更大规模的临床试验,以进一步评估维沙莫德。

SenGupta将目前的这项临床研究描述为概念验证研究,并建议在ART治疗方案中加入维沙莫德来加强控制HIV感染的治疗措施。根据这项研究,这种实验性化合物似乎增加了干扰素信号活性以及先天免疫系统的关键组成部分之间的相互作用。

SenGupta写道,“推断路径分析表明,树突细胞和自然杀伤细胞的交叉对话增加了,而且在维沙莫德用药后,细胞毒性潜力增加了。有必要开展更大规模的临床研究,以评估基于维沙莫德的组合疗法在长期控制HIV感染方面的疗效。”

对于全世界数以百万计的HIV患者来说,ART疗法意味着每天服药,也就是终身服药。多年来,已有40多种药物获得批准,其中的一些药物,如整合酶抑制剂、必妥维(Biktarvy)和Duvato,是单片药物。ART疗法不仅使HIV感染不至于发展成全面的艾滋病,而且病毒水平可以降到很低以至于在实验室测试中无法检测到。一旦病毒水平检测不到,HIV就不再能够进行性传播。

然而,尽管这似乎令人印象深刻,但检测不到并不意味着治愈,一些HIV患者,特别是HIV控制者,在服用和不服用处方的ART药物之间摇摆不定。此外,ART药物也不是没有缺点的。这类药物可能会引起从轻微到严重的副作用。例如,皮疹和体重增加是一些HIV药物可能产生的副作用。高胆固醇水平以及心脏和肾脏问题是与其他HIV药物有关的更严重的副作用。

然而,ART疗法被认为是现代医学最伟大的胜利之一,因为它赋予了HIV患者接近正常的预期寿命。因此,科学家们优先寻找一种能够消除HIV或防止患者在停止每日ART治疗后这种病毒出现反弹的治疗方法。因此,人们追求诸如维沙莫德之类的化合物,以及它增强人们对HIV产生免疫反应的能力。该团队希望,未来的研究可能会产生更有力的结果。

就目前而言,这项概念验证研究表明科学家们正朝着正确的方向前进。SenGupta,“TLR7激动剂维沙莫德在停止ART治疗后引起了HIV控制者体内病毒反弹的适度延迟。”

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