目前，美国FDA已经批准了两款自体CAR-T细胞产品上市，用于治疗淋巴瘤和白血病。大量的临床试验证明了这种个性化的疗法极具抗癌潜力，没有免疫排斥的风险，安全性也比较高。

但在产品上市之后，生产制备时间长，并且足够的细胞仅能用于可变参量(患者体重参差不齐)的单剂量治疗，所导致的高额治疗费用也另很多患者望而却步。

因此能够大大缩短产品的开发时间，更具成本效益的同种异体CAR-T细胞疗法便顺应发展趋势，成功在细胞治疗领域掀起了研发热，其中参与布局的不乏Gilead/Kite和辉瑞等全球制药巨头。

1 Cellectis

首先，我们要介绍的法国 Cellectis 公司，其在研的细胞疗法就是现在全球临床进展最快的通用CAR-T(UCART)。

Cellectis基于Talent基因编辑技术，开发的同种异体CAR-T技术平台。用于治疗急性淋巴性白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、以及母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。

针对血液肿瘤的UCART

目前，公司在研的通用型CAR-T产品包括四个靶点，分别为CD19、CD123、CD22以及CS1。其中，最成熟的UCART19经过辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier等多家公司授权，美国市场的开发和商业化已转于Allogene负责，Servier负责全球其他国家和地区的市场。

此外，UCRAT123作为Cellectis自主研发的首要产品，在出现1例死亡事件两个月后， 2017年11月，Cellectis公司宣布，在达成一致的临床方案调整的前提下，美国FDA允许其在研产品UCART123针对急性髓系白血病(AML)，以及母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)的两项I期临床试验继续进行。

2018年6月，美国FDA批准了公司第三款同种异体CAR-T细胞疗法——UCART22的新药临床试验申请(IND)，用于复发性或难治性CD22阳性B细胞急性淋巴细胞白血病(CD22+ B-ALL)成人患者的治疗。

新一代更安全的CAR结构

2018年6月， Nature旗下的《Scientific Reports》期刊上公开报道了一款集合了抗癌效力、安全性“自杀开关”以及纯化和检测能力的一体化CAR架构——CubiCAR技术，由Cellectis和辉瑞共同参与研发。

2018年7月，Celyad宣布美国食品和药物管理局(FDA)已接受该公司的CYAD-101的研究性新药(IND)申请，值得注意的是，这是全球第一个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。

美国FDA已经表明，允许进行代号为Allo-SHRINK的临床试验，评估CYAD-101联合化疗在无法切除的结直肠癌患者中的安全性以及临床有效性。

其中CYAD-101是Celyad的第一个同种异体CAR-T细胞产品，编码公司的自体CYAD-01 CAR-T和新型肽，TIM(TCR抑制分子)，TCR信号传导的抑制剂。其中TCR信号传导负责移植物抗宿主病(GvHD)，因此篡改或消除其信号可以减少或消除GvHD。

在CYAD-101中，TIM肽与CAR构建体一起编码，允许通过单个转导步骤产生同种异体T细胞。此外，CYAD-101还受益于Celyad已经进入临床的自体CAR-T细胞产品高度相似的制造工艺。

2018年4月，在芝加哥举办的2018 AACR年会上，Fate Therapeutics公司的肿瘤免疫治疗副总裁—Bob Valamehr博士公布了其在研突破性CAR-T疗法的临床前研究结果，彰显特异性、功能性以及有效性。

其中FT819是一款off the shelf(现货)、TCR-less(完全消除TCR)的CD19 CAR T细胞产品，与传统的CAR-T细胞疗法相比，其对于癌症患者来说，可能更容易获得。

研究人员通过将CAR引导至单个多能细胞中的T细胞受体α恒定(TRAC)基因座，确保完全消除TCR。FT819完全消除TCR，纯CAR表达，正如通过几次临床试验所了解到的，即使有很少表达TCR的细胞也会引发GVHD，因此，这种纯CAR表达的产品现在是安全和高效的。

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4 CRISPR Therapeutics

2018年4月，CRISPR Therapeutics在AACR年会上公布了其公司在研同种异体CAR-T细胞项目的最新研究数据，证明了通过CRISPR基因编辑技术对于靶向BCMA和CD70的CAR-T细胞具有较高的编辑率、一致性表达、选择性以及强大的细胞杀伤力。

早在2017年11月的癌症免疫治疗协会(SITC)年会上，该公司首次公布了基于CRISPR开发的同种异体CAR-T临床前研究结果。包括CD19 CAR-T、CD70 CAR-T以及BCMA CAR-T。

5 Poseida Therapeutics

2017年12月，专注于开发新型CAR-T疗法，致力于将最佳的基因编辑技术转化为挽救生命的治疗药物的Poseida Therapeutics公司在ASH年会上公布了多项重量级临床进展，其中包括通用CAR-T，P-BCMA-ALLO1的临床前进展。

Poseida公司将高保真NextGEN(NG)CRISPR基因编辑系统与非病毒piggyBac(PB)DNA转座技术结合使用，主要在高度可取的记忆性干细胞样T细胞亚群中产生CAR-T细胞，开发了P-BCMA-ALLO1，这是一种现成的(off-the-shelf)同种异体CAR-T细胞产品。

克服了自体CAR-T细胞面临的诸如制造时间、重现性、一致性和成本等重大挑战，以及由病毒载体产生的CAR-T细胞倾向于由分化的T细胞亚群组成，与较差的体内耐受性相关等这些限制，可以给予任何多发性骨髓瘤(MM)患者。

6 Gilead/Kite(Sangamo)

2018年2月，Gilead/Kite与Sangamo Therapeutics共同宣布，两家公司已经达成全球合作，前者将使用后者的的锌指核酸酶(ZFN)技术平台开发下一代治疗不同肿瘤的自体和异体细胞疗法。

作为编辑免疫细胞的工具，基因编辑的出现有希望开发能潜在改善安全性、疗效和效率的治疗方法。

7 Allogene

2018年4月，Kite 的创始人、首席执行官 Arie Belldegrun 携手原 Kite 研发执行副总裁兼首席医学官 David Chang 博士一个回马枪再起东山，高调宣布成立 Allogene Therapeutics 公司，A 轮融资 3 亿美元再次杀回 CAR-T 研发界，且大有破竹之势。

同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成合作，接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线。分别为此前授权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及授权自Servier的UCART-19项目。

根据协议，Allogene将负责美国市场的UCART-19开发和商业化，Servier负责全球其他国家和地区的市场。

2018年5月，Allogene在芝加哥举办的第21届美国基因与细胞治疗年会(ASGCT)上，首次公开报道了其在研的体外同种异体CAR-T细胞平台的开发进展。

8 Sorrento(Celularity)

作为华人企业家季红俊(Henry Ji)博士主导的一家专注于开发创新性CAR-T技术的企业，Sorrento Therapeutics正在其丰富的管道中酝酿一个非常有前景的CAR-T产品。

目前，该公司主要专注于基于CD38的CAR-T细胞产品的创新和商业化以及开发用于治疗慢性疼痛的其他候选药物。但最让人感兴趣的还是该公司的下一代CAR-T，基于CD38的一款off the shelf的细胞药物，临床前研究数据，脐带血T细胞是一种潜在的丰富且有价值的“off the shelf”T细胞来源，可以用于同种异体CAR-T细胞治疗。

另外，基于有希望的临床前研究结果，Sorrento公司携手其战略合作伙伴Celularity，针对血液肿瘤和实体瘤(存在很高的医疗需求)，打算开发多个潜在的、具有颠覆性的同种异体CAR-T细胞产品。

2018年2月15日，Sorrento公司的战略合作伙伴Celularity宣布，已经获得了2.5亿美元的投资。旨在帮助Celularity成为当今最热门的生物技术公司的继任者。

与传统的自体CAR-T细胞疗法不同，Celularity使用的T细胞将由胎盘制成，这意味着同样的细胞系可以用于任何人，具有降低制造成本的潜在可能性。(目前的CAR-T治疗起价为每名患者37.3万美元)目前，Celularity的一款以CD38为靶点的在研产品，正在等待FDA批准临床试验，并且还获得了Sorrentos公司的50种潜在CAR-T结构的授权。

9 Mustang Bio

2017年12月，致力于新型癌症免疫治疗产品(CAR-T)开发和商业化的生物制药公司Mustang Bio表示：

计划通过哈佛大学的授权，以及与Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)的研究合作协议，将哈佛大学技术开发办公室的CRISPR/Cas9基因编辑平台与该公司在研的用于血液肿瘤和实体瘤治疗的CAR-T疗法相结合，以开发更有效的以及off-the-shelf(现成)的CAR-T细胞产品，此次合作也是该公司首次进军CRISPR领域。

这家公司开发的CAR-T曾首次消灭实体瘤，现牵手哈佛CRISPR大咖联合推出新型CAR-T项目丨医麦黑科技

10 Cartherics(Mesoblast)

2018年5月，Mesoblast Limited宣布，其已经与Cartherics Pty Ltd建立了合作伙伴关系，开发用于治疗实体瘤的具有多种靶向受体的同种异体的现货(off the shelf)CAR-T细胞。

Mesoblast和Cartherics技术平台的结合旨在促进大规模生产来源于诱导多能干细胞(iPSCs)的同种异体CAR-T细胞。临床级制造和储存方法将用于将基因编辑的ipsCs转化为潜在的无限数量的杀伤性T细胞，从而消除生产自体(患者自身)CAR-T细胞所需的昂贵资源，以为大量癌症患者提供具有成本效益的“现成的”CAR-T细胞治疗。

11 Adicet Bio

2016年8月2日，再生元(Regeneron Pharmaceuticals)宣布致力于开发细胞疗法的Adicet Bio公司达成一项长达5年的合作协议，两者计划在实体肿瘤和血液肿瘤等多个项目开展合作(包括同种异体细胞疗法)。

为了能够精确接合并杀死肿瘤细胞，Adicet正在开发基于γδT细胞的工程化嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)，以特异性靶向细胞内外抗原。为多种血液肿瘤和实体肿瘤提供多元化的临床候选产品。

而目前的工程化CAR/TCR细胞疗法大都是自体αβ(αβ)T细胞的产物，且已经在恶性血液肿瘤中显示出了强大的治疗潜力功效； 然而，尚未证实在实体瘤中具有相当的疗效。但不同与此，Adicet正在开发的细胞平台和新型靶向方法旨在利用γδT细胞的肿瘤特异性免疫。研究人员相信针对实体瘤，γδT细胞比αβT细胞具有更强的治疗潜力。

12 TC BioPharm

2017年8月，因具有“off the shelf”功能的γδ T细胞技术，TC Biopharm(TCB)获得了科研领域的最大奖项，入选了欧盟委员会“Horizon 2020”计划，并且获得400万欧元用于开发其针对各种癌症的同种异体γδ T细胞疗法。(Horizon 2020计划囊括了所有欧盟层次重大科研项目)

另外，该公司还拥有自体γδ T细胞疗法，并且针对皮肤癌、肺癌以及肾癌的临床研究已经到了II/III期。公司基于γδ T细胞的特殊性质开发的产品包括：ImmuniCell、ImmuniCAR、OmnImmune、OmniCytex。

其中OmmniCAR是公司的同种异体Gamma Delta CAR-T细胞平台。它是由健康供体提供的单采血液成分材料预先制造，能够生产出可用于治疗大量患者的储存剂量。这意味着患者可以更快地获得治疗，产品成本的降低以及剂量的高度一致性。

此外，这种多功能平台技术可以设计用于识别细胞表面的任何抗原，并且对于人类疾病的治疗具有广泛的适用性。

结语

为患者打造专属的治疗方式，价格不菲也已是必然。但必须正视的问题是：无论是对于商家来说，还是对于患者来说，高成本的“个体化生产”以及“个体化治疗”所具有的临床效益都是有限的。

因此，将CAR-T转变为现货(off-the-shelf)供应链，具备能规模化生产、剂量恒定、疗效优越等优点才是大势所趋。

目前，虽然大多数通用CAR-T的研发还处在临床前或临床早期阶段，但其极具吸引力的治疗潜力足以作为强大的推动力。此外，在抗击癌症的过程中从来都没有一帆风顺，突破性创新疗法的研发更是如此。因此，无畏向前的螺旋上升才是抗癌路上的主旋律。