血管新生是肿瘤进展的标志性事件，与诸多癌症的不良预后相关。其中，肿瘤相关内皮细胞（TECs）通过上调其Fas配体（FasL）表达诱导肿瘤浸润T淋巴细胞凋亡是一个重要原因。因此，下调TECs的FasL表达是潜在的肿瘤免疫治疗策略。

　　2023年10月17日，上海药物所李亚平团队与上海科技大学张鹏程团队联合在Advanced Materials上发表了题为“Inhibiting endothelial cell-mediated T lymphocyte apoptosis with integrin-targeting peptide-drug conjugate filaments for chemoimmunotherapy of triple-negative breast cancer”的研究论文。该研究构建了由多肽-药物偶联物（PDC）自组装形成的多肽纳米纤维，通过协同调控TECs和肿瘤细胞，缓解TECs介导的T淋巴细胞功能障碍，提高三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗效果。

　　研究人员利用谷胱甘肽响应性linker分子将7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）与羧基端带有Arg-Gly-Asp-Arg（RGDR）或His-Lys-Asp（HKD）序列的亲水多肽偶联，获得了SN38-HKD和SN38-RGDR两种PDC，接着利用共组装技术，筛选SN38-RGDR用量，得到了具有最佳TNBC细胞和TECs靶向能力的多肽纤维SN38-HKD/RGDR。

　研究表明，SN38-HKD/RGDR通过减少TECs的前列腺素E2（PGE2），降低骨髓来源巨噬细胞和肿瘤细胞的血管内皮生长因子（VEGF）和白介素10（IL-10）的水平，从而协同下调TECs的FasL表达。

　　进一步研究发现，SN38-HKD/RGDR降低了肿瘤内PGE2、VEGF和IL-10三种因子的水平，进而协同下调TECs的FasL表达，减少FasL介导的浸润T淋巴细胞凋亡。此外，SN38-HKD/RGDR还具有诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡的活性，激活抗肿瘤免疫。SN38-HKD/RGDR的两种作用机制协同，增加了瘤内CD8+ T细胞的浸润和活力，抑制了原发瘤生长和肿瘤肺转移。

　　上海药物所李亚平研究员和上海科技大学张鹏程研究员为本文的共同通讯作者，上海药物所博士研究生蔡颖和硕士研究生朱彬毓为本文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院等项目的资助。

　　全文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202306676