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1 Nature:科学家识别出冠状病毒进入人类细胞所使用的特殊受体 2023-11-01

引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒会导致严重的急性呼吸道综合征,这或许就与2019年出现的已知会引起轻度季节性感冒的其它冠状病毒形成了对比,同时还提出了一个问题,即为何一种冠状病毒对人类所产生的影响要比另外一种更为严重,近日,一篇发表在国际杂志Nature上题为“TMPRSS2 is afunctional receptor for human coronavirus HKU1”的研究报告中,来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究提供了部分答案,同时识别出了季节性冠状病毒HKU1进入人类细胞中的通道。 HKU1所结合的受体与SARS-CoV-2不同,这或许能部分解释两种冠状病毒严重程度的差异,受体能作为一种有用的方法来帮助阐明冠状病毒的传播和病理学特征,其能作为病毒进化监测工作的一部分。目前已知能感染人类的冠状病毒有7种,其中4种通常被认为致病性较为轻微,包括HKU1,229E,NL63和OC43,另外三种具有较强的致病性,包括SARS-CoV-1,Mers-CoV和SARS-CoV-2。早在2005年,研究人员首次从来自香港的一名患有严重肺炎的老人身上分离到了HKU1,与SARS-CoV-2一样,HKU1主要会感染机体的上呼吸道细胞,然而,其很少会感染肺部的支气管和肺泡,HKU1病毒会引起感冒和其它轻微的呼吸道症状。同时患者也可能会出现并发症,包括严重的呼吸道感染,特别是在幼儿、老年人和免疫功能低下的个体中,据估计,有70%的儿童会在6岁之前发生感染,目前全球共有75%-95%的人群暴露过HKU1,这或许与其它季节性人类冠状病毒相当。 在细胞水平上,冠状病毒的刺突蛋白当与受体结合后会被切割或分裂成两半,这种分裂现象对于病毒的融合、进入和增殖至关重要,一些冠状病毒(比如SARS-CoV-2和NL63)能使用ACE2受体来作为进入细胞的门户,到目前为止,HKU1和OC43是唯一具有未知受体的冠状病毒。这项研究中,研究人员通过联合研究识别出了TMPRSS2酶类或能作为HKU1进入细胞的受体,一旦结合作用发生,TMPRSS2就会诱发HKU1与细胞发生融合,从而导致病毒感染,通过使用多种技术组合在体外和细胞培养物中进行试验,研究人员发现,TMPRSS2受体与HKU1刺突具有较高的亲和力,而SARS-CoV-2则不是这种情况。 研究者Olivier Schwartz说道,一旦识别出了病毒的受体,我们就有可能更加准确地表征靶细胞,同时也能更深入地了解病毒的进入、增殖机制以及感染的病理生理学特征;本文研究还揭示了冠状病毒所采用的多种进化策略,其能使用TMPRSS2与靶向细胞结合或诱发病毒与靶向细胞的融合以及病毒的进入。这些人类致病性病毒能使用不同的受体来影响其致病的严重程度,受体的水平在呼吸道细胞中也有所不同,从而就会影响细胞对感染和病毒传播的敏感性;一旦知晓病毒进入细胞的途径,研究人员就有可能通过开发靶向性疗法并评估未来任何新出现的冠状病毒所构成的毒力风险来更加有效地对抗感染。 与此同时,研究人员还开发并且揭示了一种纳米抗体,其能通过结合TMPRSS2受体来抑制HKU1的感染,这些制剂因其存在的潜在治疗性活性目前已经获得了相应的专利。综上,本文研究结果揭示了冠状病毒的多种进化策略,其或能利用TMPRSS2来直接结合靶向细胞或引导刺突进行病毒的膜融合及进入靶向细胞。 原始出处: Saunders,N.,Fernandez,I.,Planchais,C.et al.TMPRSS2 is afunctional receptor for human coronavirus HKU1.Nature(2023).doi:10.1038/s41586-023-06761-7 查看详细>>

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2 世界首个CRISPR基因编辑治疗艾滋病的临床试验数据发布 2023-10-30

Excision BioTherapeutics在第30届欧洲基因与细胞治疗学会(ESGCT)年会上上介绍了正在进行EBT-101治疗艾滋病的1/2期临床试验的积极中期数据。 这是一款基于CRISPR-Cas9基因编辑的艾滋病疗法,也是全球首个使用CRISPR基因编辑治疗艾滋病的人体临床试验,该疗法于2021年底获得美国FDA批准进行人体临床试验。 该公司表示,建立EBT-101的安全性和生物分布是临床计划中重要的第一步。在前三名临床试验参与者中,使用EBT-101治疗没有导致严重的不良事件或剂量限制毒性,所有报告的不良事件都是轻微和可逆的。此外,所有参与者的血液中检测到EBT-101,治疗产生了积极的生物分布。这些初步观察提供了重要的临床数据,支持将该临床试验推进到下一个剂量水平(从9.0x1011vg/kg提高到3.0x1012vg/kg)。 Excision公司首席执行官Daniel Dornbusch表示,Excision致力于为感染性疾病患者开发基于CRISPR的治愈性疗法。EBT-101是一种基于CRISPR的基因疗法,正在测试作为艾滋病的功能性治愈的潜在疗法。我们认为,分享这一初步安全性和生物分布数据对艾滋病群体,以及正在开发的其他适应症的基因疗法来说很重要。 艾滋病(AIDS),全称是获得性免疫缺陷综合征,这是一种由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的、危害性极大的传染病。HIV病毒可以攻击并严重破坏人体免疫系统,因此艾滋病患者常常因免疫能力不足而发生二次感染或罹患肿瘤,这也使得艾滋病患者的死亡率极高。 据联合国艾滋病规划署数据,全球范围内HIV携带者和艾滋病患者人数从2013年末的3430万人增至2018年末的3800万人,且数量仍在快速增长。 虽然,抗逆转录病毒疗法(ART)的不断进步使得艾滋病患者的寿命和预后大大延长,但也会带来严重的副作用,以及出现耐药性。 更重要的是,HIV作为一种逆转录病毒,它可以将其基因组整合到宿主细胞的染色体上,这意味着当前的抗逆转录病毒疗法只能抑制病毒,无法彻底清除体内的HIV病毒,也就无法彻底治愈艾滋病。 Excision公司表示,现有的艾滋病标准治疗方法是抗逆转录病毒疗法,该疗法可以防止HIV病毒在体内的复制,但无法清除HIV病毒,患者需要长期持续接受治疗,会导致严重的副作用并影响患者生活质量。而基于CRISPR基因编辑技术的疗法则有望取代当前的抗逆转录病毒疗法,实现对艾滋病的“彻底治愈”。 2020年11月,美国天普大学和内布拉斯加大学医学中心的研究人员在Nature Communications期刊上发表研究论文。成功地在非人灵长类动物的基因组中编辑并清除了与HIV密切相关的SIV-a病毒,这在艾滋病研究中迈出了重要一步。这一突破也使得人类比以往任何时候都更接近于开发出彻底治愈艾滋病的方法。 这项研究突破意味着人类已经找到了有望彻底终结艾滋病噩梦的新方法。Excision公司获得了天普大学的授权进行临床研究开发。 众所周知,CRISPR-Cas9基因编辑能够精准地对DNA双链进行切割,导致DNA双链断裂,基于这一原理,我们可以通过CRISPR-Cas9对已经整合到人体染色体中的HIV病毒基因组进行切割。 但是,如果只切割一个位点,那么它们很容易进行修复,而且容易导致被切割位点附近发生基因变异。该疗法则使用了多次切割,以彻底打碎HIV病毒基因组,从而实现对HIV病毒的彻底清除。 此前在非人类灵长类动物中进行了测试表明,使用腺相关病毒(AAV9)载体递送的CRISPR-Cas9系统可以到达广泛到达骨髓、淋巴结、脾脏等病毒所在的组织,尤其是HIV病毒的重要宿主细胞CD4+T细胞,进而清除其中的病毒。 除了基于CRISPR的艾滋病疗法之外,该公司的研发管线还包括使用CRISPR技术清除乙肝病毒(HBV)、单纯疱疹病毒(HSV)、乳头多瘤空泡病毒(JCV)。 Excision公司的研发管线 查看详细>>

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3 Nature:揭示人类冠状病毒进入宿主细胞之谜 2023-10-30

在一项新的研究中,来自荷兰乌特勒支大学的研究人员发现了冠状病毒刺突蛋白被激活后进入宿主细胞的复杂机制。他们利用功能强大的显微镜和计算机模拟,揭示了一种微小的糖分子---称为唾液酸聚糖(sialoglycan)---如何与人类冠状病毒刺突蛋白结合,并触发入侵宿主细胞所需的成分暴露。这些发现从根本上揭示了冠状病毒逃避宿主免疫系统并引发感染的复杂机制。相关研究结果于2023年10月4日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Sialoglycan binding triggers spike opening in ahuman coronavirus”。 冠状病毒刺突蛋白在病毒附着和进入我们的细胞中起着至关重要的作用。深入了解这些蛋白非常重要,因为它们是物种间传播的关键因素,也是中和抗体的主要靶标。 为了侵入宿主细胞并传递病毒基因组,冠状病毒刺突蛋白必须从封闭状态切换到开放状态。这就暴露了它的一个受体结合结构域,然后它就抓住了进入宿主细胞所需的蛋白受体。对于最臭名昭著的冠状病毒,即导致SARS、MERS和COVID-19的冠状病毒,刺突蛋白可以在这两种状态之间自由切换。然而,其他人类和动物冠状病毒的刺突蛋白只能在封闭状态下被观察到。 这使人们想到,大多数冠状病毒刺突蛋白可能不会在两种状态之间随意切换,而是可能有特定的生物线索触发它们开放。论文共同通讯作者、乌特勒支大学兽医学院病毒学系的Daniel Hurdiss说,“冠状病毒的附着可能比目前所了解的更为复杂。” 为了研究这个长期存在的难题,Hurdiss和另一名论文共同通讯作者、乌特勒支大学兽医学院病毒学系的Raoul de Groot重点研究了人类冠状病毒HKU1的刺突蛋白。据估计,四种常见的感冒冠状病毒(HKU1、OC43、NL63和229E)共同导致每年15%至30%的呼吸道感染。 以前的研究已表明HKU1刺突蛋白主要依赖于与特定糖分子的结合,但其原因仍然不明。在这项新的研究中,这些作者发现这种糖分子结合会诱导刺突蛋白进入开放状态,并暴露出它的受体结合结构域,这是后续的细胞进入步骤所必需的。因此,他们发现了一种迄今为止科学界尚不知晓的生物分子机制。 Hurdiss说,“这是一种微调的糖分子开关。从这些病毒的角度来看,这是一种巧妙的方法,可以将自己的致命弱点---受体结合结构域---隐藏起来,直到最合适的时机出现。我们的发现为冠状病毒的附着描绘了一幅更为复杂的图景,两种受体的使用有可能成为它们的免疫逃逸的一种手段。” 一连串构象变化 论文第一作者、乌得勒支大学理学院的Matti Pronker就像把电影胶片从一个个画面拼接起来一样,对HKU1刺突蛋白的每种构象进行建模,并推断出这种糖分子结合诱发的一系列事件。他们与乌特勒支大学兽医系的Robert Creutznacher和Biognos AB公司的计算化学家Martin Frank合作,解释了一个微小的糖分子如何在这种相对巨大的大分子复合物中引起一连串的构象变化。 Pronker说,“这就像蝴蝶效应。”De Groot说,“看到由糖分子结合引起的微小和局部构象变化如何引发更大的结构域运动并最终导致刺突蛋白进入开放状态,这很有意思。多年来对冠状病毒与糖分子相互作用的研究在这项新的研究中达到了顶峰。” “我们的研究结果表明,冠状病毒可能依赖于多种受体的使用,与基于糖或蛋白质的启动受体(priming receptor)结合作为激活刺突蛋白以完成后续的细胞附着和进入步骤的生物线索。我们将继续研究冠状病毒如何与宿主细胞结合并进入宿主细胞。这类研究对于了解病毒-宿主相互作用、人畜共患病的传播以及开发有效的对策都非常重要。” 参考资料: 1.Matti F.Pronker et al.Sialoglycan binding triggers spike opening in ahuman coronavirus.Nature,2023,doi:10.1038/s41586-023-06599-z. 2.Revealing the‘sweet secrets’of coronavirus cell entry https://www.uu.nl/en/news/revealing-the-sweet-secrets-of-coronavirus-cell-entry 查看详细>>

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4 Nature子刊:潘秋卫团队构建皮肤类器官,探索猴痘病毒的感染和药物治疗 2023-10-30

近日,荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心潘秋卫团队在Nature Microbiology上发表了题为:Mpox virus infection and drug treatment modelled in human skin organoids的研究论文。 该研究构建了人诱导多能干细胞(hiPSC)来源的皮肤类器官,该皮肤类器官易受猴痘病毒感染,并支持传染性猴痘病毒的产生。该研究进一步发现了猴痘病毒感染会重塑宿主细胞转录组,并触发大量病毒转录本表达。该研究还发现,FDA批准的天花治疗药物Tecovirimat(正痘病毒VP37包膜蛋白的抑制剂)能够抑制传染性猴痘病毒的产生,并防止感染导致的宿主转录组重塑。 总的来说,该研究建立了人类皮肤类器官作为研究猴痘病毒感染、绘制病毒-宿主相互作用和测试治疗药物的稳健实验模型。 潘秋卫,2004年本科毕业于西北民族大学,2007年硕士毕业于浙江理工大学。2012年博士毕业于荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心,不久后在伊拉斯姆斯大学医学中心建立了自己的实验室。他的团队致力于病毒感染的转化研究,重点是戊型肝炎病毒、轮状病毒和诺如病毒。同时,他还建立了主要由肝炎病毒感染引起的肝癌的研究课题,旨在促进对病毒与宿主相互作用的理解,开发新的抗病毒疗法,并更好地了解肝炎病毒如何引起肝癌。 人诱导多能干细胞(hiPSC)来源的皮肤类器官能够重现人体皮肤的关键物理和生理特征。这些3D培养的类器官显示出一种多层结构,具有倒置的配置,这意味着,与活体皮肤相比,皮肤类器官的真皮与外部环境接触,而表皮则朝向类器官的中心。它们还具有多个皮肤附件,例如毛囊和皮脂腺。 而最近开发的利用气-液界面(ALI)培养系统,使皮肤类器官成熟的方式更接近于人类皮肤生理。在这个系统中,皮肤类器官被解剖,然后在胶原涂层的Transwell上生长,这样真皮层与培养基接触,而表皮暴露在空气中。 在这项研究中,研究团队探讨了人诱导多能干细胞(hiPSC)来源的皮肤类器官是否可能提供一个稳健的模型系统,用于研究猴痘病毒在皮肤中的发病机制和测试抗病毒药物。 研究团队发现,hiPSC来源的皮肤类器官支持猴痘病毒的有效感染,感染导致了大量猴痘病毒转录本的表达,并影响了宿主转录组。使用FDA批准的天花治疗药物Tecovirimat(正痘病毒VP37包膜蛋白的抑制剂),能够抑制感染性猴痘病毒颗粒的产生,显示了该皮肤类器官模型系统在研究病毒-宿主相互作用和测试抗病毒药物方面的潜力。 查看详细>>

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