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1 STTT: SARS-CoV-2可通过跨细胞途径穿过血脑屏障 2021-09-25

据报道,SARS-CoV-2具有入侵人类和模型动物大脑的能力。然而,SARS-CoV-2是否以及如何通过血脑屏障(BBB)尚不清楚。在感染K18-hACE2转基因小鼠的血管壁、血管周间隙以及脑微血管内皮细胞(BMECs)中偶尔检测到SARS-CoV-2 RNA。感染血管的通透性增强。此外,通过施用伊文思蓝,在受感染的仓鼠中发现了BBB的解体。 有趣的是,claudin5、ZO-1、occludin和紧密连接(TJ)的超微结构的表达没有变化,而感染动物的基底膜被破坏。使用由原代BMECs和星形胶质细胞组成的体外血脑屏障模型,发现SARS-CoV-2通过BMECs交叉感染。与体内实验一致,在sars-cov-2感染的BMECs中,MMP9表达增加,IV型胶原蛋白表达减少,而TJs标记物没有改变。此外,感染SARS-CoV-2后出现血管炎、胶质细胞活化、炎症因子上调等炎症反应。总之,该研究结果为SARS-CoV-2通过跨细胞途径穿过血脑屏障提供了证据,同时基底膜被破坏,TJs没有明显改变。 据报道,SARS-CoV-2感染的患者经常表现出神经系统症状,包括头痛、嗅觉丧失、聋觉、意识受损、癫痫、中风和血管事件。越来越多的证据表明,SARS-CoV-2不仅可以感染呼吸系统,还可以感染中枢神经系统。作者在多个器官中检测到SARS-CoV-2 RNA,包括COVID-19.3患者死后脑组织。最近对COVID-19患者尸检后的研究表明,SARS-CoV-2存在于皮质神经元中。此外,对人脑类器官的检测结果也显示了SARS-CoV-2的神经侵袭能力。总的来说,这些数据为人类中枢神经系统感染SARS-CoV-2提供了证据,但病毒如何进入大脑仍是未知的。 研究表明,SARS-CoV-2病毒可能通过嗅觉感觉神经元(或其他神经束)从外周向中枢神经系统逆行轴突传播。然而,目前还没有令人信服的证据表明,嗅神经不太可能是COVID-19感染大脑的途径,这一点仍然存在争议。除了可能通过嗅觉途径侵入中枢神经系统外,SARS-CoV-2也可能通过血行途径进入大脑。已有报道称SARS-CoV-2可感染人脑类器官脉络丛上皮细胞,血脑脊液屏障(BCSFB)可能是其进入中枢神经系统的途径。血脑屏障(blood brain barrier,BBB)主要由内皮细胞形成,是限制病原体(包括病毒或病毒感染的细胞)从体循环进入中枢神经系统的另一主要屏障。 人们通过静脉注射放射性碘S1,发现SARS-CoV-2 S1蛋白通过吸附胞吞作用越过小鼠血脑屏障。在2D静态和3D体外微流控模型中,SARS-CoV-2 S蛋白被证实可以改变血脑屏障功能,并降低血脑屏障的完整性。然而,没有直接证据表明活SARS-CoV-2可以通过血脑屏障,病毒如何通过血脑屏障仍未解决。在这里,作者使用了包括荧光原位杂交(FISH)、透射电镜(TEM)和免疫染色在内的病理学技术,证明了SARS-CoV-2可能通过直接BMECs感染并伴有mmp9介导的基底膜破坏而穿过血脑屏障而不影响体内和体外的紧密连接。 总之,该数据表明,SARS-CoV-2可以感染脑血管内皮细胞,并通过具有完整TJ的MMP9介导的BM通过跨细胞途径穿过BBB,从而导致神经元损伤,这进一步促进了对CNS机制的理解SARS-CoV-2的侵袭和COVID-19患者的神经系统表现。 参考文献 Ling Zhang et al.SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration.Signal Transduct Target Ther 2021 Sep 6;6(1):337.doi:10.1038/s41392-021-00719-9. 查看详细>>

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2 STTT:间充质干细胞治疗重症COVID-19 2021-09-25

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的冠状病毒病2019(COVID-19)给卫生当局带来了全球公共负担。虽然COVID-19的病毒学特征和发病机制已基本阐明,但目前尚无具体的治疗措施。在严重情况下,急性SARS-CoV-2感染会导致免疫紊乱,并损害适应性和先天性免疫反应。 间充质干细胞(MSCs)在免疫调节和再生中发挥作用,作为一种治疗选择可能调节过度激活的炎症反应,促进肺损伤的恢复。自新冠肺炎大流行爆发以来,开展了一系列msc治疗临床试验。结果表明,MSC治疗不仅能显著减轻肺损伤,而且在安全性和良好的免疫耐受性的前提下促进患者康复。在此,作者总结了MSC治疗COVID-19的最新进展,并强调了该领域的挑战。 截至2021年7月6日,由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)已感染1.84亿患者,造成398万多人死亡,且人数持续增加。SARS-cov-2会引起一系列临床表现,从轻微或中度呼吸道症状到严重急性呼吸道综合征(SARS)和死亡。急性SARS-cov-2感染患者通常表现出与SARS、中东呼吸综合征和流感患者相似的一系列症状。宿主的先天免疫和适应性免疫,特别是对SARS-CoV-2的特异性适应性免疫,是控制病毒感染的关键。 过度炎症和细胞因子风暴被认为是导致器官损伤的主要原因,导致严重COVID-19的进展。因此,除了对COVID-19病例进行直接抗病毒治疗和辅助氧疗外,免疫调节治疗策略有可能预防疾病进展,拯救COVID-19患者,特别是重症和危重症患者。COVID-19的免疫治疗方法有多种,包括糖皮质激素治疗、恢复期血浆治疗和抗白细胞介素(IL-6)受体抗体治疗。然而,其副作用和不同的治疗效果需要进一步研究,以确定替代免疫调节方案的安全性和有效性。 间充质干细胞(MSC)治疗的安全性和有效性最近已在临床试验中得到证实。值得注意的是,MSC治疗已用于感染动物模型和患者,可显著抑制免疫细胞介导的炎症反应,并减少进一步的肺损伤。MSCs也被选择用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者。自2020年1月COVID-19大流行爆发以来,启动了一系列间充质干细胞治疗项目的1期和2期临床试验。迄今为止,已有60多个COVID-19治疗干细胞临床试验在ClinicalTrials.gov网站注册。这些治疗方法主要基于干细胞,总结了目前的进展,并讨论了该领域的挑战。 干细胞临床应用方案的标准化可能直接影响治疗效果:在正确的时间对正确的患者采取正确的治疗方案。优化的重点领域包括输血类型,细胞是否新鲜的或冷冻,管理方案,给药途径等。已发表的结果提供了实质性疗效和高耐受性水平的初步证据,证实在未来几年需要更大的、调整的3期临床试验。 MSC疗法为COVID-19患者提供了一个充满希望和挑战的机会。这些疗法可能是改善炎症、促进肺组织恢复、预防长期肺功能和降低死亡率的最佳候选者。进一步评估MSC治疗的疗效和相关机制仍需进行3期试验。 参考文献 Lei Shi et al.Mesenchymal stem cell therapy for severe COVID-19.Signal Transduct Target Ther 2021 Sep 8;6(1):339.doi:10.1038/s41392-021-00754-6. 查看详细>>

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3 新研究评估莫德纳疫苗加强针安全性与效力 2021-09-24

一项对80人开展的接种研究显示,莫德纳的mRNA-1273疫苗和针对变异株改良的疫苗作为加强针的安全性和耐受性良好,而且能提高针对新冠病毒“需关注变异株”(包括贝塔、伽马、德尔塔变异株)的中和抗体水平。这一结果作为一项尚在进行的临床试验的中期分析发表在近期《自然·医学》上。   随着新冠病毒“需关注变异株”和“需留意变异株”的出现以及抗体对其中和作用的减弱,人们开始更加关注加强针和针对变异株的疫苗。为了评估新冠病毒加强针的安全性和效力,研究人员让打过两针莫德纳疫苗(mRNA-1273)的受试者在6个月后补打了一剂加强针。他们补打的加强针或是原始疫苗,或是针对变异株改良的疫苗,比如针对多个变异株的mRNA-1273.211疫苗。   美国莫德纳公司研究人员达林·爱德华及其同事此次观察了四个加强针组(每组20名受试者,注射疫苗为原始型和改良型的不同组合)。打加强针的前一刻,受试者血液中的新冠病毒中和抗体水平,比他们打完第二针后一个月的水平有所下降,而且针对“需关注变异株”贝塔、伽马、德尔塔的中和抗体水平不是很低就是检测不到。   研究团队发现,他们测试的三个加强针都能让受试者的新冠病毒中和抗体滴度高于第一轮疫苗打完后一个月的水平,mRNA-1273和mRNA-1273.211导致的增幅尤为显著。此外,所有三个加强针都能提高对贝塔、伽马、德尔塔变异株以及其他需关注、需留意变异株的中和抗体滴度。   研究人员承认该初步分析仍有一些局限,包括样本量较小以及结果基于的治疗组并未随机分配。但他们认为,该试验针对新冠病毒需关注变异株测试的mRNA技术平台在加强针研发方面似乎是有效的。 查看详细>>

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4 仅30分钟!DNA传感器可快速确定病毒传染力 2021-09-24

据物理学家组织网22日报道,来自美国、阿根廷和德国科学家组成的国际科研团队开发出了一种新型传感器,该传感器集成了专门设计的DNA片段和纳米孔感测仪,可以在不需要对病毒样品进行预先处理的情况下,几分钟内确定并检测出具有传染性的病毒,他们用人类腺病毒和新冠病毒验证了新传感器的实力。研究人员表示,这一传感器不仅对于遏制病毒传播、监测环境非常重要,而且也有助于科学家们进一步理解感染的机制。   最新研究负责人、来自伊利诺伊州大学的陆毅(音译)说:“对新冠病毒开展研究已经证明,病毒RNA水平与病毒的传染性关系最小。在人感染初期,病毒RNA含量低,难以检测,但传染性很强。而当一个人康复且没有传染性时,病毒RNA水平可能非常高。抗原检测遵循类似的模式,因此,病毒RNA和抗原测试在告知病毒是否具有传染性方面都很差,这可能会导致治疗或隔离延迟,或使感染病毒的人过早解除隔离。”   检测传染性病毒的试验称为菌斑试验,但需要特殊的准备并且数天才能得出结果。研究人员报告说,他们开发出的新的传感方法可以在30分钟到两小时内给出结果,而且由于它不需要对样本进行预处理,因此可以应用于很多病毒。   研究人员表示,能够区分传染性病毒和非感染性病毒,并从未经处理的样本中检测出少量可能含有其他污染物的病毒,不仅对于快速诊断处于感染早期或治疗后仍具有传染性的患者非常重要,而且对于环境监测也非常重要。   陆毅说:“这一技术可进一步拓展,用于检测其他引起公众关注的新型传播病毒病原体,如诺沃克病毒和肠病毒,或者检测出新冠病毒新变异毒株。此外,传感器中使用的DNA适配体可以通过广泛使用的DNA合成器轻松生产,纳米孔传感器也可以在市场上买到,这使得该技术易于扩展。”   研究人员正致力于进一步提高传感器的灵敏度和选择性,并计划与其他检测方法结合使用。由于新技术能够区分非传染性病毒和传染性病毒,研究人员希望这一技术也能帮助理解感染机制。 查看详细>>

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