肥胖和糖尿病是非常常见的代谢性疾病，并且都存在肝癌高发风险，原因不明。有文献报道，腺相关病毒（AAV）在人群中感染率高达30-80%，并且被广泛应用于基因治疗。   AAV被认为是最安全的基因治疗载体，得到了广泛的研究和应用，但其安全性问题仍存在一定争议。有研究显示，AAV也可能会将携带的治疗性基因片段整合到宿主基因组中，从而具有潜在致癌性。此外，多项AAV基因治疗临床试验出现了患者死亡事件。这都提示了我们，需要特别关注AAV的潜在风险。   2023年6月5日，中国科学院上海营养与健康研究所翟琦巍研究组在EMBO Molecular Medicine 期刊发表了题为：AAV induces hepatic necroptosis and carcinoma in diabetic and obese mice dependent on Pebp1 pathway的研究论文。   该研究发现腺相关病毒（AAV）能够导致肥胖的糖尿病小鼠出现肝脏程序性坏死和肝癌，口服泼尼松龙（Prednisone）或靶向Pebp1信号通路可以有效缓解AAV导致肥胖的糖尿病小鼠的肝损伤及肝脏程序性坏死。   该研究工作对于预防肥胖的糖尿病人的肝癌发生，以及对于评估AAV基因治疗的安全性都有非常重要的指导意义。 为了探究AAV感染是否会导致肥胖或糖尿病小鼠肝损伤并进而诱发肝癌，研究团队首先对遗传性肥胖的糖尿病小鼠模型（db/db小鼠）尾静脉注射AAV，发现AAV的注射可导致db/db小鼠肝损伤、肝脏程序性坏死及肝癌发生。通过构建链脲霉素诱导的正常体重高血糖小鼠，高脂饮食诱导的正常血糖肥胖小鼠及高血糖肥胖小鼠，进一步验证了AAV注射仅会导致肥胖的高血糖小鼠的肝脏程序性坏死和肝癌发生，但在正常体重的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠中没有相应的作用。   为了寻找可能的预防或治疗方案，筛选研究发现喂食泼尼松龙能够有效缓解AAV注射导致的肥胖的糖尿病小鼠的肝损伤和肝脏程序性坏死。   通过转录组学分析和动物实验验证，发现在肥胖的糖尿病小鼠肝脏中高表达的基因Pebp1介导了AAV注射导致的糖尿病和肥胖小鼠肝损伤及肝脏程序性坏死，进一步发现其下游的Tbk1也介导了该过程。在细胞水平的深入研究也表明抑制Pebp1-Tbk1信号通路能够缓解炎症和程序性坏死。   综上所述，该研究表明AAV感染能够导致肥胖的糖尿病小鼠出现肝损伤、肝脏程序性坏死和肝癌，而泼尼松龙治疗或靶向Pebp1信号通路都能缓解炎症和程序性坏死。 重组腺相关病毒(rAAV)注射导致肥胖的高血糖小鼠肝脏程序性坏死和肝癌发生。腺相关病毒注射后，肥胖的高血糖小鼠出现肝脏程序性坏死和肝癌，但正常小鼠、体重正常的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠没有相应的现象。泼尼松龙（Prednisone）治疗或抑制Pebp1-Tbk1信号通路可有效抑制腺相关病毒的作用。 这些研究结果提示AAV感染是肥胖的糖尿病人肝癌发生的关键危险因素，肥胖的糖尿病人如果能进行AAV感染检测并进行适当干预，将有望大大降低这些人群的肝癌发生风险。同时该研究也提示，肥胖的糖尿病人如果进行AAV基因治疗，必须采取适当的配套治疗措施以避免病人出现比较严重的肝功能损伤、坏死甚至肝癌。 中国科学院上海营养与健康研究所博士生程雅兰、博士生张振通为论文共同第一作者，翟琦巍研究员为论文通讯作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院前沿科学重点研究项目、上海领军人才项目、中国博士后科学基金和上海市超级博士后激励计划等资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。 查看详细>>

近期，关于“二阳”的话题在热搜中成功霸榜，身边一些年初的“天选之子”也被新冠“查漏补缺”了，晒出了阳性两条杠。也有不少伙伴表示，首阳的症状还没完全消退，二阳咋这么快卷土重来了呢？面对很有可能与人类长期共存的新冠，科学防范、减少重复感染次数显得格外重要，与此同时，新冠后遗症这个讨论已久的问题再次引发大众关注。 早在第一波新冠感染浪潮，大部分人在经受“宝娟嗓”、“水泥鼻”摧残之后完全康复，但一部分人却没有那么幸运，新冠转阴后仍然存在味觉或嗅觉丧失、劳累后不适等「长新冠」症状。目前，有关新冠后症状造成巨大公共卫生负担的证据不断积累，但科学界对其认识有限且未达成共识，因此关于新冠后症状的相关研究迫在眉睫。   近日，来自瑞士苏黎世大学的研究团队，在医学顶刊BMJ发表一篇题为“Recovery and symptom trajectories up to two years after SARS-CoV-2 infection:population based,longitudinal cohort study”的研究论文[1]，发现尽管随着时间的推移症状和健康损害的严重程度有所下降，但多达18%的感染者在感染两年后仍受到新冠后遗症的影响。 该分析基于苏黎世SARS-CoV-2队列（ISRCTN14990068）这项针对确诊SARS-CoV-2感染个体的前瞻性研究。研究者通过苏黎世州卫生部招募参与者，对于在2020年8月6日至2021年1月19日期间确诊野生型SARS-CoV-2感染的的个体，研究者在确诊时或确诊后尽快进行了招募。   研究采用了苏黎世SARS-CoV-2队列中通过电子问卷收集的数据。入组时的基线问卷包括社会人口统计学问题、自我报告的已有合并症、感染前的健康状况以及急性感染的详细情况，并进一步使用了冠状病毒免疫4期基线问卷收集的数据。   研究者预设的主要结局是参与者在感染后6、12、18和24个月的总体相对健康状况，使用两种自我报告的测量组合来定义：恢复状态（与感染前的正常健康状况相比是否已经康复）、以及总体健康状况（使用EuroQol视觉模拟量表（EQ-VAS））。   次要结局包括6、12、18和24个月时23种症状的时点患病率和严重程度，并要求参与者说明他们是否认为症状与新冠有关，以区分新冠后的症状和其他原因引起的症状。   另外，研究者进一步评估了6-24个月之间参与者的相对健康状况和症状的轨迹，分为持续恢复、改善、恶化、交替过程和无变化五类。使用基于量表的评估来评估不良健康结局，包括疲劳、呼吸困难、抑郁、焦虑和压力，以及与健康相关的生活质量受损。   样本统计情况显示，在3185名符合条件并被邀请参加苏黎世SARS-CoV-2队列的个体中，1106名（34.7%）同意参加，788名（72%）感染者完成了24个月的评估。在1106名参与者中，951名（86.0%）出现症状，48名（4.3%）在急性感染期间住院。   总体健康状况方面，到感染后6个月时，22.9%的感染者报告尚未康复，其中16.2%为轻度，3.6%为中度，2.7%为严重健康损害。随着时间的推移，报告未恢复的感染者比例在12个月时降至18.5%，在18个月时降至19.2%，在24个月时降至17.2%。在24个月时，健康损害的严重程度也出现了类似的下降，其中10.4%为轻度，3.9%为中度，1.9%为严重损害。   在描述性轨迹分析中，大多数感染者（68.4%）报告随着时间的推移持续恢复，13.5%感染者在24个月内改善或恢复，5.2%感染者病情恶化，4.4%患者报告健康损害水平稳定。同时，8.5%经历了恢复和健康损害的交替过程。与健康状况恶化或不变的参与者相比，65岁以下患者的改善比例较高，6个月后出现劳累后不适的比例较低。 时点患病率和严重程度方面，新冠相关的症状的患病率感染后6个月时为28.9%，感染后12个月和24个月时分别下降到20.3%和18.1%。疲劳、劳累后不适、味觉或嗅觉改变、呼吸困难、注意力或记忆力下降是所有时间点最普遍的症状。   在描述性轨迹分析中，8.9%的感染者在所有时间点持续出现症状，12.5%的感染者经历了交替病程。与所有时间点均无症状或24个月改善的患者相比，65岁及以上、有合并症、并且有预先存在的疲劳、呼吸困难、EQ-5D-5L量表存在问题的感染者出现症状恶化或报告症状的比例更高。 研究者进一步比较了苏黎世SARS-CoV-2队列参与者在感染后6个月（实验组）与参加新冠免疫接种的未感染个体（对照组）的症状时点患病率和不良健康结局。共计628名未感染个体作为对照组被纳入分析。   强有力的结果表明，6个月时，受感染个体的症状出现率高于未受感染个体（调整后的危险度差为17.0%）。观察到的超额风险较高的症状包括：味觉或嗅觉改变（9.8%）、劳累后不适（9.4%）、疲劳（5.4%）、呼吸困难（7.8%）、注意力下降（8.3%）和记忆力下降（5.7%）。另外，与未感染的个体相比，受感染的个体在6个月时出现焦虑症状的比例更高。 综上所述，在感染前未接种疫苗的人群中，高达18%的人在感染后两年出现新冠后症状，并有证据表明，与对照组相比，感染者的症状风险更高。因此，需要采取有效干预措施，以减轻新冠后疾病的负担。   参考文献： [1]Ballouz T,Menges D,Anagnostopoulos A,Domenghino A,Aschmann HE,Frei Aet al.Recovery and symptom trajectories up to two years after SARS-CoV-2 infection:population based,longitudinal cohort study BMJ 2023;381:e074425 查看详细>>

运动，ta给的真的太多了！保持健康体重，预防心血管疾病、癌症、痴呆，改善心理健康，还延寿[1,2]，都很有吸引力，不但如此，运动还可以预防传染病的感染和死亡[3]，想想最近的流感和专家们预测的即将到来的一波新冠感染高峰……   在最近的《英国运动医学杂志》上，美国亚特兰大疾病控制和预防中心的研究人员发表了最新研究成果[4]，按照运动指南建议，每周进行≥150分钟中等强度有氧运动和≥2次肌肉训练，相比都做不到的，流感和肺炎死亡风险下降48%。   相比肌肉训练，有氧运动提供的保护更加显著，即使只能做到10-149分钟/周，风险也能下降21%，做到指南建议的150-300分钟/周，风险下降41%。 这项纵向研究纳入了1998-2018年美国国家健康访谈调查（NHIS）的18岁及以上参与者，根据参与者对指南的运动建议遵守情况，分为4组：仅遵守有氧运动建议（≥150分钟/周的中至高强度有氧运动[MVPA]，＜2次/周的肌肉训练[MSA]）、仅遵守肌肉训练建议（≥2次/周MSA，＜150分钟/周MVPA）、两项均遵守（≥150分钟/周MVPA，≥2次/周MSA）和两项均不遵守（＜150分钟/周MVPA，＜2次/周MSA）。   共纳入577909例参与者，4组的比例分别为27.2%、3.6%、18.7%和50.5%。中位随访期9.23年内，共记录了81431例死亡，其中1516例是由流感和肺炎导致的。   校正了性别、年龄、民族/种族、受教育程度、婚姻状况、吸烟、饮酒、BMI和多种疾病等混杂因素后，与两项均不遵守组相比，两项均遵守组的流感和肺炎死亡风险下降48%（HR=0.52），仅遵守有氧运动建议组风险下降36%（HR=0.64），仅遵守肌肉训练建议组风险变化不显著。   校正了肌肉训练类别后，研究人员发现，相比一点MVPA都不做的参与者，不同时长的MVPA均与流感和肺炎死亡风险下降有关。10-149、150–300、301–600和>600分钟/周分别与风险下降21%、41%、50%和41%有关。 反之，校正了有氧运动类别后，与＜2次/周MSA相比，仅2次/周与风险下降47%有关，≥7次/周时，风险上升41%。 敏感性分析显示，在不同年龄组中，主要研究结果保持一致，排除研究起始后2年内死亡的11138例参与者后，研究结果仍然一致。   总的来看，这项研究表明，与未遵守指南的运动建议相比，同时遵守指南的有氧运动和肌肉训练建议与流感和肺炎死亡风险下降将近一半有关，其中有氧运动与风险下降具有显著相关性，即使无法达到指南推荐的时长，也有约1/5的下降，而肌肉训练频率与风险下降呈J形关联。   这项研究很大程度上与先前研究的结果相一致，并且扩展了先前的研究结果。从机制上猜测，有氧运动对心血管和肺部健康有益，以及与更健康的免疫特征有关，包括CD4细胞计数增加，加速对微生物的免疫反应并形成免疫记忆；免疫球蛋白A水平增加，加强黏膜免疫[3]；C反应蛋白和白细胞介素-6水平下降，减少慢性炎症及其对免疫的负调节作用[5]等等。   另外，定期运动也能够增强疫苗接种后的免疫反应，一项Meta分析显示，接种流感疫苗后，习惯性有氧运动水平与抗体滴度呈正相关关联，不过与肺炎球菌疫苗之间没有发现这种关联[6]。   研究人员还指出，虽然本研究的主要结局是流感和肺炎死亡率，但病理生理学机制上可能也适用于新冠和其他传染性呼吸道疾病，此前对25项研究的综述[7]就发现，缺乏运动是新冠重症的独立风险因素。   目前的指南主要强调运动可以预防非传染性疾病，研究人员希望在指南更新时，可以将这些新的研究证据加入其中，鼓励人们规律运动以降低传染性疾病死亡率。   参考文献： [1]WHO OM S.WHO guidelines on physical activity and sedentary behaviour[J].Geneva:World Health Organization,2020:1-582. [2]Piercy KL,Troiano RP,Ballard RM,et al.The physical activity guidelines for Americans[J].JAMA,2018,320(19):2020-2028. [3]Chastin SF M,Abaraogu U,Bourgois JG,et al.Effects of regular physical activity on the immune system,vaccination and risk of community-acquired infectious disease in the general population:systematic review and meta-analysis[J].Sports Medicine,2021,51:1673-1686. [4]Webber BJ,Yun HC,Whitfield GP.Leisure-time physical activity and mortality from influenza and pneumonia:a cohort study of 577 909 US adults.British Journal of Sports Medicine Published Online First:16 May 2023.doi:10.1136/bjsports-2022-106644. [5]Monteiro-Junior RS,de Tarso Maciel-Pinheiro P,Portugal EM M,et al.Effect of exercise on inflammatory profile of older persons:systematic review and meta-analyses[J].Journal of Physical Activity and Health,2018,15(1):64-71. [6]Dinas PC,Koutedakis Y,Ioannou LG,et al.Effects of exercise and physical activity levels on vaccination efficacy:a systematic review and meta-analysis[J].Vaccines,2022,10(5):769. [7]Hill A,Whitfield G,et al.Centers for Disease Control and Prevention.Brief summary of findings on the association between physical inactivity and severe COVID-19 outcomes.2021.Available at:https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/downloads/clinical-care/E-Physical-Inactivity-Review.pdf. 查看详细>>

2023年6月1日，中国科学院分子病毒与免疫重点实验室、中国农业科学院长春兽医研究所、分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室、国家应急防控药物工程技术研究中心、长春中医药大学、华东理工大学、临港实验室等多单位团队，在SCIENCE CHINA Life Sciences发表了题为“Multi-valent mRNA vaccines against monkeypox enveloped or mature viron surface antigens demonstrate robust immune response and neutralizing activity”的合作研究论文。 该研究针对猴痘病毒繁殖过程中存在的包膜病毒（EV）和成熟病毒（MV）两类病毒颗粒，分别选择EV和MV特异性的表面抗原，设计制备EV抗原（2价）、MV抗原（2和4价）、和EV加MV混合抗原（6价）等不同组合的多价mRNA疫苗。通过动物免疫实验和病毒感染实验，发现猴痘病毒EV和MV两类病毒颗粒表面抗原的不同免疫原性和免疫中和能力，揭示了多价mRNA疫苗对猴痘病毒的增强抵御机制。为进一步开发高效和安全的mRNA疫苗，增强对猴痘病毒流行性爆发的抵御能力打下了基础。   猴痘病毒（MPV）于20世纪50年代首次在非洲非人类灵长类动物中发现。20世纪70年代在刚果共和国首次确诊人类感染猴痘病毒，并引发类似天花的病变。其后猴痘病毒在非洲大陆蔓延，主要是中非和西非。近年来，人与人之间的传染事件增加，导致猴痘病毒感染的流行规模在全世界不断扩大。2022年7月世界卫生组织宣布猴痘爆发疫情为国际关注的全球卫生紧急事件。截至2023年3月，110个国家报告了超过86000例确诊病例和110多例死亡病例。面对猴痘疫情的威胁，开发猴痘病毒的特异性疫苗，防止猴痘病毒的传染和传播成为当务之急。 猴痘病毒（MPV）属于双链DNA病毒的一个大家族，即正痘病毒科，其中还包括水痘病毒、天花病毒、痘苗病毒（VACV）等其他病毒。病毒在其复制周期中产生两种不同形式的病毒颗粒：包膜病毒（EV）和成熟病毒（MV）。基于对其他正痘病毒的人群免疫研究和对猴痘病毒表面蛋白的模拟计算，研究人员选择了EV和MV特异性的表面抗原，设计制备EV-抗原、MV-抗原、和EV加MV混合抗原等不同组合的多价mRNA疫苗，以研究各种多价mRNA疫苗的有效性和安全性。 研究发现，通过不同组合的抗原制备的多价mRNA疫苗，接种小鼠后各种表面抗原可以强烈诱导特异性IgG免疫反应，但各种抗原具有不同的动力学和反应强度。同时，不同抗原组合免疫的小鼠血清的病毒中和活性，对应其总IgG抗体水平有良好的相关性。研究还发现，猴痘病毒mRNA疫苗接种小鼠产生的免疫反应，是通过诱导抗原特异性CD4+T淋巴细胞反应，而这种免疫反应是依赖于Th1细胞。 免疫小鼠的VACV攻毒实验发现，用致死剂量的VACV病毒感染免疫过的小鼠后，4个不同mRNA多价疫苗都可以保护小鼠免受病毒感染致死；其保护能力与小鼠总的IgG反应成正相关。而用两类病毒颗粒（EV+MV）抗原组合的六价mRNA疫苗，提供了最佳的保护能力。与之对比，对照组(安慰剂疫苗注射)的小鼠则不受保护（因体重严重下降按照伦理规范第6天被牺牲）。 以上研究表明，利用计算分析选择的EV/MV病毒颗粒表面抗原组合的mRNA疫苗实验，发现猴痘病毒两类颗粒表面抗原的不同免疫原性和免疫中和能力，揭示了多价mRNA疫苗对猴痘病毒的增强抵御机制。研究提供了对不同猴痘病毒表面抗原及其诱导体内免疫反应的机制和动力学分析。用致命剂量的VACV攻击小鼠的模型，验证了多价mRNA疫苗对免疫小鼠保护的有效性。此研究中的多价mRNA疫苗，在免疫小鼠体内没有观察到毒性反应，具有良好的安全性。为进一步开发高效和安全的mRNA疫苗，增强对猴痘病毒流行性爆发的抵御能力打下了基础。 分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室张牛冰、程香，中国农科院长春兽医研究所朱羿龙，中科院分子病毒与免疫重点实验室莫欧阳为论文共同第一作者。中科院分子病毒与免疫重点实验室郝沛研究员、中国农科院长春兽医研究所李霄研究员、分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室李轩研究员、国家sh应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员为论文共同通讯作者。这项工作得到了国家重大专项和重点研发计划（2021YFC2300704，2021YFA1301402,2018YFA0903700）、中科院战略先导项目（XDA24010400)、上海重点科技项目（ZD2021CY001）和国家自然科学基金（32270695,31972881）的支持。   原文链接： https://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-023-2378-x 查看详细>>