生物安全知识资源中心—领域情报网 Chinese Academy of Sciences | BioSafety Information Network System

微信公众号

您当前的位置: 首页 > 科技动态

科技动态共计 4,540 条信息

      全选  导出

1 Nature Communications:研究阐释疱疹病毒基因组包装、稳定及释放过程的“压力感应和调控”分子机制 2021-08-01

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)属于疱疹病毒科β亚家族,是一种在人类中广泛传播的双链DNA包膜病毒。HCMV感染会给免疫能力低下的人群(如器官移植患者或艾滋病人)带来致命危害,此外,还会引发胎儿死亡和新生儿出身缺陷等后果。HCMV具有典型的疱疹病毒三层架构:最外层是含有糖蛋白的脂质双分子层包膜(envelope),最内层是包含dsDNA基因组的准二十面体核衣壳(nucleocapsid),外层包膜和内层核衣壳之间是由蛋白质组成的间层(tegument)。负责基因组包装和转运的核衣壳已成为疱疹病毒新型药物开发的重要靶标。疱疹病毒基因组的包装过程受到核衣壳内部基因组压力的调控,通过一种被称为“head-full”的机制来完成单位长度的基因组包装。然而,Portal不仅作为病毒基因组进出的通道,也被认为是其内部压力的感受器(pressure sensor)。HCMV的基因组(235 kb)是已知人类病毒中最大的,而其核衣壳粒径大小与其他疱疹病毒的衣壳大小相似,虽然已有多个α-(herpes simplex virus,HSV)和γ-亚家族(Kaposi’s sarcoma-associated virus,KSHV和Epstein-Bar virus,EBV)疱疹病毒的portal原位结构获得解析,但疱疹病毒portal如何感知这些不同的“head-full”信号以及核衣壳如何通过压力变化精准调控基因组转运过程等科学问题尚未被阐明。 Nature Communications在线发表了中国科学院上海药物研究所研究员余学奎团队完成的题为Structural Basis for Genome Packaging,Retention,and Ejection in Human Cytomegalovirus的研究长文。该研究利用冷冻电镜技术,解析了首个β亚家族疱疹病毒——HCMV的高分辨率portal与衣壳顶点结合组分(capsid vertex-specific components,CVSC)的原位结构,为理解疱疹病毒基因组包装、稳定和释放过程中“压力感应与调控”的分子机制提供了新思路。 该研究中,研究人员通过优化HCMV病毒培养方案,制备出包膜完整的高质量HCMV样品,并利用冷冻电镜技术解析出HCMV核衣壳portal和CVSC高分辨率原位结构。区别于已报道的其他疱疹病毒portal具有的5次(C5)-12次(C12)的双重对称失配结构特征,HCMV核衣壳portal原位结构呈现出C5-C6-C12的三重对称失配,分别是:C5 10-helix anchor结构域、C6 portal turret结构域和C12 main body结构域。其中,10-helix anchor首次在疱疹病毒中发现,其与紧密环绕portal的一段DNA(pDNA)发生互作。而pDNA在不同疱疹病毒中结构保守,研究人员认为其功能是在基因组包装过程中压缩portal,同时portal也在内部压力的推动下向外移动。当portal达到最外位置且最紧密构象时,便触发“head-full”信号。研究人员进一步提出HCMV特有的10-helix anchor通过作用于pDNA发挥“阻尼器”功能延缓核衣壳达到“head-full”状态,从而实现超大基因组的包装;其次,具有6次对称的portal turret通过其中一组helix结构与相邻一个主要衣壳蛋白的N端helix结构(N-latch)发生互作,为稳定核衣壳内部超大基因组提供了重要支持。此外,研究人员发现病毒包膜破裂后,核衣壳在portal顶点会发生整体位移和局部构象变化,提示病毒通过包膜融合侵入细胞过程中,portal在感应内外压力变化后能够做出及时反馈以保证其内部基因组的稳定和正确释放。 研究人员在前期研究中发现作用于衣壳顶点的CVSC在不同疱疹病毒中的结合数量不同,且与病毒基因组大小呈反相关关系,因此,提出了一种由CVSC辅助的“压力调控”新机制来实现病毒基因组的转运。该研究进一步为该论点提供了支持。研究人员发现HCMV的CVSC结合量显着低于HSV-1、KSHV和EBV,而与之形成对比的是,HCMV包装的基因组是最大的。 查看详细>>

来源: 点击量:4

2 PLoS Pathog:识别出结核分枝杆菌抑制宿主机体免疫力的新型通路 2021-08-01

当结核分枝杆菌(Mtb)感染一个人时,机体的免疫反应对于疾病的进展过程至关重要,即要么帮助机体抵御结核分枝杆菌,要么加速感染进程。近日,一篇发表在国际杂志PLoS Pathogens上题为“Mycobacterium tuberculosis inhibits the NLRP3 inflammasome activation via its phosphokinase PknF”的研究报告中,来自马里兰大学等机构的科学家们通过研究发现了一种结核分枝杆菌引发机体免疫细胞降低其防御力的新方式,尤其是,研究人员在结核分枝杆菌中识别出了一种特殊基因,其或能抑制被感染的人类细胞中的免疫防御力,从而加速感染的进程。 本文研究或为开发基于基因的疗法或预防性疗法来治疗结合病提供了一种有效的靶点,据世界卫生组织数据显示,全球每年大约由1000万人患结核病,而且有100-200万名患者死于该病。当前的疗法仅有85%的效果,而且耐多药结核病对全球多个地方的公共卫生构成了极大的威胁。 研究者Volker Briken教授表示,为了开发出新型治疗性靶点,理解细菌蛋白与人类细胞相互作用的机制就显得尤为重要了;让我们兴奋的是,本文研究中我们发现了一种新型的相互作用形式,即结核分枝杆菌与人类细胞中的信号系统之间的相互作用,其对于细胞抵御病原体的防御力至关重要,这种相互作用形式在此前并未被科学家们观察到。 这篇研究报告中,研究人员利用结核分枝杆菌或一种非毒力的细菌来感染名为巨噬细胞的白细胞,结果发现,名为炎性小体的蛋白复合体或在感染结核分枝杆菌的细胞中会明显受到限制,但在感染了非毒力细菌的细胞中则不会;这种炎性小体能“调查”细胞内部的病原体并向细胞发出信号来启动免疫反应。 研究者Briken说道,对于我们而言,发现结核分枝杆菌实际上会抑制炎性小体的功能,让我们觉得很不可思议。感染会引发炎性小体出现一些轻微的激活,因此并没有人去揭示结核分枝杆菌如何抑制这一过程的;这或许就是一个典型的例子,即病原体想要抑制宿主机体的免疫力和宿主细胞感知病原体以激活机体自身的免疫反应。下一步研究人员还想知道是否特定的结核分枝杆菌基因是否主要负责抑制炎性小体,研究者将该基因插入到了非毒力的结核分枝杆菌中,并利用这些突变体感染新的巨噬细胞,结果发现,感染了携带PknF基因的非毒力细菌后会限制宿主细胞中的炎性小体反应。 研究者并不清楚该基因时如何抑制炎性小体反应的,但PknF基因的功能能调节脂质的产生或分泌,因此研究者认为,细菌或会以一种影响炎性小体的方式来修饰脂质的分泌,这就是科学家们将会在未来研究中所要调查的内容。PknF基因如何抑制宿主细胞中的炎性小体反应仅仅是研究人员想要回答的问题之一,目前他们正在研究阐明该基因在疾病毒力方面所扮演的角色;如果事实证明抑制炎性小体能让结核分枝杆菌变得更具毒性,那么PknF基因或有望成为未来开发治疗结核病的新型潜在靶点。 综上,本文研究结果表明,结核分枝杆菌中的丝氨酸/苏氨酸激酶PknF或能通过抑制NLRP3炎性小体,从而在宿主机体先天性免疫逃避过程中扮演重要角色。 查看详细>>

来源: 点击量:4

3 Nat Immunol:科学家揭示慢性感染患者机体中免疫细胞发生“耗竭”的分子机理 2021-08-01

T细胞耗竭与机体未能清除慢性感染和恶性细胞直接相关,确定T细胞耗竭和恢复活力的分子机制对于改善免疫治疗方式非常必要。慢性病毒感染和癌症会促使免疫系统中的杀伤性T细胞出现功能障碍或耗竭,从而使其不再能像正常记忆T细胞一样对感染入侵者或异常细胞做出反应。近日,一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Differentiation of exhausted CD8+T cells after termination of chronic antigen stimulation stops short of achieving functional Tcell memory”的研究报告中,来自麻省总医院和哈佛医学院等机构的科学家们通过研究深入揭示了T细胞耗竭的分子机制,这或为后期开发新型疗法来克服T细胞耗竭提供新的思路和希望。 文章中,研究人员重点研究了丙肝患者在治疗前后机体记忆和耗竭T细胞的差异,当患者接受治疗且治愈后,其机体衰竭的T细胞趋向于具有记忆T细胞的一些特性,但并没有像记忆T细胞那么好的功能。医学博士Georg M.Lauer说道,我们发现T细胞表面上或许发生了一些改变,但在一些浅显的研究中可能被解释为真正的功能恢复,然而实际上,这些决定T细胞功效的关键参数或许并没有变化。大量被改变的分子在患者治疗后会恢复正常,而有些分子则会被卡住,而这些显然是与T细胞功能相关的分子;这种缺乏恢复的情况在病毒对T细胞的长时间刺激下尤为突出,而较短的刺激则会使得细胞恢复为功能性的记忆T细胞。 研究者表示,目前我们正在研究在感染急性期利用直接发挥作用的抗病毒疗法来治疗丙肝(而不是许多年后)是否会导致患者机体T细胞的完全记忆分化;如果正确的话,这或许就表明,在慢性感染早期有一个短暂的机会窗口来保护T细胞的功能。此外,研究人员所发现的在严重耗竭T细胞中所表达的分子还能被靶向作用来拯救这些细胞。 研究者表示,在慢性丙肝感染过程中,这些耗竭的T细胞能被表观遗传调节,或通过细胞染色体的物理变化从而影响基因的表达。研究人员发现,当清理病毒后,耗竭T细胞的标贯遗传学蓝图会被部分重塑,但却会保持许多耗竭时的特异性改变,研究者将这种现象称之为“表观遗传学疤痕”(epigenetic scars)。表观遗传学控制在确定T细胞命运方面扮演着重要作用,这些表观遗传学疤痕或许会锁定耗竭的T细胞,即使患者机体的慢性感染被治愈,或许也无法回复其正常功能。因此恢复这些细胞的功能或许需要直接移除或失活这些疤痕区域从而解锁细胞的功能。 通过比较一系列被有效清除(诸如流感)或转变为慢性感染(丙肝和艾滋)的病毒在宿主机体所引发的T细胞反应,科学家们绘制出了一张能展示这些耗竭特异性疤痕发生的图谱,这或许就能使得精准化编辑变为可能,并能帮助研究人员靶向作用于耗竭T细胞相关的特定区域,同时尽量减少其他T细胞群体的脱靶效应。综上,本文研究结果表明,T细胞刺激的持续时间或会影响其从耗竭状态中的恢复,而长期耗竭后的抗原清除或许并不足以帮助恢复功能性的T细胞记忆。 查看详细>>

来源: 点击量:4

4 Science:抗生素抗性元件的时间变化控制着噬菌体与病原体的冲突 2021-08-01

在自然界中,细菌要与丰富多样的病毒(噬菌体)作斗争,因此需要有广泛的防御系统。抗噬菌体系统与移动基因组(mobilome,基因组中所有可移动遗传因子的总和)中的基因簇集在一起,这表明噬菌体攻击可以通过可移动遗传因子(mobile genetic element,MGE)的流动来推动细菌的进化。 尽管不断发现新的防御系统,但是科学们缺乏相关的生物学系统来研究正在进行的噬菌体-宿主相互作用,特别是在临床环境中。使用异源宿主和模型噬菌体的方法限制了人们对适应性权衡和噬菌体编码的反适应的理解,而这些反适应驱动了自然界中噬菌体防御的多样化。对腹泻病原体霍乱弧菌及其裂解性噬菌体的纵向取样是深入了解噬菌体-宿主共同进化的一种有希望的模型系统。在霍乱流行的地区,这些裂解性噬菌体经常从临床标本中共同分离出来。 针对此,来自美国和孟加拉国的研究人员在一项新的研究中进行了时间变化测定,用直接来自过去、现在和未来的患者粪便的噬菌体挑战霍乱弧菌分离株。相关研究结果发表在2021年7月30日的Science期刊上,论文标题为“Temporal shifts in antibiotic resistance elements govern phage-pathogen conflicts”。 所有霍乱弧菌都对同时期的噬菌体敏感,但限制过去或未来的噬菌体感染,这表明存在一种波动的抗性决定因素。他们试图从机理上揭示产毒素的霍乱弧菌的噬菌体抗性驱动因素,从而了解同时期噬菌体是如何规避防御的。通过结合比较基因组学和时间变化测定结果,他们将这种抗性与SXT/R391家族的整合接合元件(integrative and conjugative element,ICE)的波动相关联。SXT ICE因在辅助的“热点”区域携带抗生素抗性基因而广为人知。 这些作者发现,来自临床霍乱弧菌和其他γ‐变形菌的SXT ICE在第五热点区域中携带可识别的防御系统(比如,限制性修饰系统和近期发现的BREX系统)。对2600个产毒素的霍乱弧菌基因组的扩展分析显示了SXT ICE的时间动态和缺乏SXT ICE的菌株的意外持久性。对霍乱弧菌中三个主要的SXT ICE的遗传剖析和探究,确定了负责限制裂解性噬菌体感染的防御系统。缺乏SXT ICE的罕见临床菌株对噬菌体攻击高度敏感,但不会产生SXT ICE介导的与限制有益的MGE有关的适应性成本。 临床样本中的噬菌体被发现通过两种不同的机制克服了共同循环的SXT ICE:表观遗传学逃避限制性修饰,或一种新的抗BREX抑制剂蛋白OrbA。在34个月的监测期间对临床噬菌体进行测序后,只有当BREX编码的SXT ICE没有循环时,才发现具有损害orbA表达的序列缺失的循环噬菌体。SXT ICE可以自我传播到新的分类群,从而将噬菌体防御赋予新的宿主;这是值得注意的,因为在多个分类群中发现了近乎相同的SXT ICE。某些抗生素会刺激SXT ICE的高频率转移,这促使这些作者去测试那些能克服SXT ICE介导的防御的噬菌体感染是否能同样地刺激接合。他们发现,生产性的噬菌体感染会导致SXT ICE的高频转移,从而导致噬菌体和抗生素抗性的同时传播。 综上所述,SXT ICE决定了临床霍乱弧菌的噬菌体抗性,这会导致噬菌体编码的反适应性,当SXT ICE在优势地位上发生波动时,这些反适应性就会消失。一种异质的SXT ICE库构成了一种“泛免疫”系统,能够限制所有测试的噬菌体和MGE。SXT(-)霍乱弧菌可能通过限制表观遗传学逃避而使整个细菌群体受益,由此导致的后续瓶颈维持了SXT ICE提供的抗噬菌体益处。这项研究将噬菌体和抗生素抗性联系在单个可移动遗传因子上,噬菌体感染会刺激该可移动遗传因子转移。 查看详细>>

来源: 点击量:4

版权所有@2017中国科学院文献情报中心

制作维护:中国科学院文献情报中心信息系统部地址:北京中关村北四环西路33号邮政编号:100190