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1 Nat Nanotechnol | 上海药物所李亚平课题组构建T淋巴细胞膜修饰干扰素表观遗传纳米诱导剂改善肿瘤免疫治疗 2021-09-28

北京时间2021年9月27日,中国科学院上海药物研究所李亚平课题组以“T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy”为题在国际顶级期刊Nature Nanotechnology在线发表了工程化T淋巴细胞膜修饰干扰素(IFN)表观遗传纳米诱导剂改善肿瘤免疫治疗的最新研究成果。该团队创造性地设计构建了一种“精准递送+智能释药一体化”的仿生纳米囊泡,揭示了该纳米递药系统的作用机理,取得了肿瘤特异性IFN诱导并同时克服免疫耐受的重大突破。   免疫疗法是肿瘤治疗领域的革命性进展,肿瘤内I型IFN的水平与包括结肠癌、黑色素瘤和三阴性乳腺癌等在内的多种肿瘤预后密切相关。虽然目前临床上可以通过注射重组人IFN提高其瘤内水平,但其肿瘤靶向性差、疗效低,而且易产生明显的全身免疫毒性。化疗药物、分子靶向药物以及表观遗传药物虽然也能一定程度上诱导肿瘤内IFN表达,但由于特异性差,效果并不理想,特别是瘤内IFN的上调会不可避免地诱导多种免疫检查点分子表达,促使肿瘤发生免疫逃逸进而产生免疫耐受。因此,如何选择性提高瘤内IFN等免疫分子水平,并同时克服其诱导的免疫耐受,是肿瘤免疫治疗领域亟待解决的一个重大科学问题。   针对上述临床重大需求,上海药物所张鹏程研究员、李亚平研究员团队首先通过基因工程技术构建了高表达程序性死亡受体-1(PD1)的T细胞,并获得该工程化细胞的膜囊;随后用其包裹负载赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)抑制剂ORY-1001的白蛋白纳米粒;最后以还原敏感穿膜肽M70对其进行表面修饰获得表观遗传调控纳米囊泡(OPEN)(图1A)。静脉注射后,OPEN通过受配体(PD1/PDL1)的识别,主动靶向递送ORY-1001至表达PDL1的肿瘤细胞,在胞内谷光甘肽(GSH)的作用下快速释放ORY-1001,上调IFN表达,促进抗原递呈细胞(APCs)活化和抗原呈递,活化细胞毒性T淋巴细胞(CTLs),增加肿瘤微环境内T细胞浸润,同时阻断原有以及IFN上调的多种免疫检查点配体介导的免疫逃逸(图1B)。   研究数据显示,OPEN能特异性靶向肿瘤,高效诱导瘤内IFN分泌,上调肿瘤细胞PDL1和主要组织相容性复合体-I(MHC-I)等的表达,并进一步促进OPEN摄取,产生自增强效应,将瘤中CTLs浸润增加了29倍,显著降低ORY-1001的免疫副作用(图1C),在动物模型上有效抑制三阴性乳腺癌、黑色素瘤或结肠癌的生长(图1D)。该研究开拓了精准递送+智能释药一体化技术调控表观遗传、克服免疫耐受、改善肿瘤免疫治疗的新方向,为提高包括IFN在内的兼具抗癌活性和促进免疫逃逸的活性分子疗效以及降低其免疫副作用提供了新思路。   上海药物所博士研究生翟艺慧和上海交通大学仁济医院博士研究生王金名为该论文第一作者,上海药物所李亚平研究员和张鹏程研究员为论文共同通讯作者。上海交通大学朱鹤研究员,国家蛋白质科学中心(上海)于洋研究员和王研科工程师,中科环渤海(烟台)药物高等研究院和烟台药物所荣荣博士、孔颖工程师,上海药物所博士后郎天群及研究生蔡颖、冉伟、熊凤琴和郑超等参与相关研究工作,该工作还得到了上海交通大学邓刘福研究员和上海药物所王江研究员的帮助。研究工作同时得到了国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会和山东省自然科学基金的支持。   原文链接:https://doi.org/10.1038/s41565-021-00972-7 专家点评1:郝希山 中国工程院院士肿瘤治疗学专家   表观遗传失调是诱发肿瘤发生发展的关键因素之一,但其作用机制仍不十分清楚。最近有研究表明,基因组内反转录因子的激活是表观遗传调节剂发挥抗肿瘤活性的一个重要机制,反转录因子的转录将导致dsRNA的胞内累积,进而结合并刺激模式识别受体,触发I型IFN的产生。肿瘤微环境(TME)中的IFN自分泌和旁分泌信号可进一步促进其他多种促炎因子和趋化因子的分泌,增加抗原呈递和免疫细胞浸润,提高免疫疗法抗肿瘤的效果。然而,促炎因子可同时诱导多重免疫检查点上调,造成肿瘤细胞免疫逃逸,进而限制表观遗传调节剂的抗肿瘤活性。表观遗传疗法存在的另一个大问题是药物对肿瘤的选择性差,表观遗传药物作用靶点广泛,脱靶效应易产生副作用,如骨髓抑制、中枢神经毒性等,即使与化疗、放疗、分子靶向治疗和免疫治疗结合,仍难以避免两种游离药物联合使用引起的副作用,所以亟需开发更合理的用法及靶向策略。   最近,中科院上海药物研究所李亚平团队报道了一种表观遗传与免疫疗法结合新策略:他们构建了一种基因工程化T淋巴细胞膜包载的仿生表观遗传调控纳米粒,显著提高了表观遗传药物的特异性。他们将LSD1的抑制剂(ORY-1001)包载到过表达PD1的T淋巴细胞膜囊泡中获得一种仿生纳米载药系统(OPEN),OPEN能特异性识别肿瘤细胞表面的PDL1,实现ORY-1001的靶向递送,促进单甲基化和二甲基化H3K4的累积。释放的ORY-1001上调IFN和下游干扰素刺激基因的表达(如MHC-I和PDL1)。MHC-I的上调可增加抗原递呈,促进T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别,而上调的PDL1则被OPEN结合并中和。与游离的ORY-1001相比,OPEN可显著增加瘤内药物聚集,减少静脉注射后药物在肝脏的暴露,显著降低ORY-1001的副作用。肿瘤内的ORY-1001通过促进DC细胞熟化、细胞毒T淋巴细胞的增殖和肿瘤细胞抗原展示,重塑肿瘤免疫微环境(由“冷”到“热”)。在多种肿瘤动物模型中,OPEN也均显著抑制肿瘤的生长,延长小鼠的生存期。   该工作首次将表观遗传药物仿生纳米化并与免疫疗法相结合,实现了表观遗传药物的肿瘤靶向递送和免疫检查点阻断效应,成功解决了表观遗传疗法的特异性差和效果具有两面性二大关键难题,是表观遗传疗法与免疫疗法有效结合治疗肿瘤的一个重大进展。   点评原文链接:http://www.cancerbiomed.org/index.php/cocr/article/view/1921 专家点评2:赵宇亮 中国科学院院士国家纳米科学中心主任Nano Today主编   免疫检查点阻断(ICB)和过继细胞免疫疗法是癌症治疗领域的革命性进展,在抑制肿瘤生长和预防复发方面具有极大临床价值,但目前癌症免疫治疗仍面临几个重大挑战,如响应率低,肿瘤T淋巴细胞浸润少易导致严重免疫相关不良反应等。纳米递药系统由于具有靶向递送、共递送和药物释放时空可控等特性,已引起生物医学领域的广泛关注。   中科院上海药物所李亚平团队长期致力于纳米递药系统(NDDS)在癌症免疫治疗领域的研究,他们提出了精准递送+智能释药一体化的载体设计新理念,取得了诸多开创性成果,如将纳米化抗体和光疗结合提高了ICB疗法的效果和安全性;构建共载BRD4抑制剂和光敏剂的水凝胶疫苗,有效抑制癌症的复发和转移等。   最近,他们构建了一种新的表观遗传纳米诱导剂,在癌症免疫治疗方面取得了重大突破。LSD1的缺失将导致I型IFN和干扰素刺激基因(ISG)的上调,进而激活先天性和获得性免疫。然而,IFN通路激活导致多种免疫检查点上调而产生的肿瘤免疫耐受仍是目前癌症免疫治疗面临的一个主要问题。李亚平和合作者将LSD1抑制剂(ORY-1001)包载到PD1过表达的工程化T淋巴细胞膜囊中,构建了一种新型表观遗传免疫纳米调节剂OPEN。OPEN经静脉注射后可被PDL1过表达的肿瘤细胞主动识别并内吞,在胞内GSH作用下,ORY-1001快速释放后激活IFN信号通路,上调MHC-I和PDL1,促进肿瘤细胞抗原展示和DC抗原提呈,增加细胞毒T淋巴细胞的瘤内浸润,上调的PDL1可增强OPEN的识别和内吞,进一步促进IFN分泌的同时阻断多重免疫检查点的抑制作用。实验结果显示:OPEN可使肿瘤浸润细胞毒T淋巴细胞增加29倍,并在动物模型上对三阴性乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌等多种肿瘤的生长具有很好的抑制作用。   该研究工作首次报道NDDS运载表观遗传药物并与免疫疗法相结合,克服免疫耐受,提高了表观遗传调控的特异性和免疫疗法的效果,具有显著的原创性和独特性:首先,由于表观遗传调节剂的靶点在体内普遍存在,游离形式的表观遗传调控药物往往具有系统性副作用(如骨髓抑制、中枢神经毒性等),OPEN显著提高了表观遗传治疗的特异性,增加了瘤内药物的富集,降低了药物副作用;其次,通过基因工程方法构建的T淋巴细胞膜过表达多种免疫检查点受体,在提高OPEN靶向性时,还降低IFN信号通路激活带来的免疫检查点上调产生的副作用;另外,OPEN可自动补充肿瘤细胞上PDL1等多种免疫检查点配体,避免其消耗引起的脱敏,使OPEN实现可持续特异性累积。该研究将表观遗传药物促进多种免疫检查点表达的副作用巧妙地转化为肿瘤特异性靶点,成功解决了表观遗传药物具有的两面性难题,是采用NDDS提高癌症免疫疗法效果和安全性的一个里程碑式新进展。   点评原文链接:https://doi.org/10.1007/s11426-021-1108-0 查看详细>>

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2 向华/李明团队新进展揭示CRISPR-Cas“护卫RNA”起源之谜 2021-09-28

风靡全球的“基因魔剪”CRISPR-Cas9起源于科学家们对微生物中一种特殊的免疫系统(即CRISPR-Cas系统)的研究。CRISPR-Cas广泛分布于细菌和古菌中,可以对病毒和质粒等遗传元件产生适应性免疫。当外源病毒入侵时,Cas蛋白可从病毒获取特定的DNA序列插入到CRISPR结构中形成新的spacer单元,形成对入侵病毒的永久性“记忆”。含有新spacer的序列经过转录加工后产生成熟的crRNA,可指导Cas蛋白特异地降解再次入侵的病毒,从而作为适应性免疫系统保护宿主细胞。然而,CRISPR-Cas系统在长期进化过程中也会对宿主细胞造成适合度代价(fitness cost),如具有自我免疫的风险、阻碍外源有益基因获取等,从而导致CRISPR-Cas的频繁丢失。因此,CRISPR-Cas系统如何能在微生物中广泛存在(存在于约90%的古菌和50%细菌中)并发挥功能,是长期困扰科学家们的一个重要科学问题。   今年4月,中国科学院微生物研究所向华/李明团队在国际著名学术期刊《Science》报道了一类全新的对CRISPR-Cas系统具护卫功能的双RNA型的毒素-抗毒素系统CreTA(CRISPR-regulated Toxin-Antitoxin),首次回答了这一重要科学问题并揭示了其精巧的分子机制。很快,该“护卫RNA系统”(CreTA)的起源及其在生物进化中的意义引起了学界的关注。美国科学促进会会员Jim Maher教授认为该研究揭示的细节非常有趣和引人注目,尤其是CRISPR偶联毒素-抗毒素这一“自私”特性的发现,表明CRISPR免疫系统会在进化中惩罚无意间丢弃它们的宿主,是很好的教科书素材(《Faculty Opinions》推荐)。8月8日,遗传与进化学者Scott WRoy博士更是聚焦这一重要发现在《Trends in Microbiology》上发表了专题评述,认为该研究为理解自私基因在生物复杂性演化机制方面提供了一个迷人的例子:基于RNA且依赖于Cas蛋白的全新毒素-抗毒素系统(TA)系统的发现,将激发人们重新认识和深入发掘TA系统的多样性,而这些更广意义上的“成瘾”或“自私”元件在生物进化中如何保护基因元件、促进新细胞功能的演化将是重要的新命题。   近日,向华/李明团队又在国际知名学术期刊Nucleic Acids Research上报道了他们的最新研究进展,揭示了CreTA系统的进化起源——来源于高度退化和异化的mini-CRISPR结构。该团队通过系统分析大量细菌和古菌的CreTA发现,大部分抗毒素基因creA有两个CRISPR repeat-like序列,有意思的是,这两个repeat高度退化并在序列上有较大差异,这使得creA基因很难发现和预测,也难以将其定义为mini-CRISPR结构。然而,他们通过结合遗传学实验和高通量测序技术证实,这些退化的repeat仍然保留了Cas6核酸酶识别和加工的关键碱基,因此,大部分的CreA RNA竟然具有与crRNA几乎一致的分子架构(固定长度的5’-手柄和3’-手柄),从而揭示了CreTA系统由mini-CRISPR高度退化而来的进化起源(图1)。这一发现也将为CreTA的系统性预测和分析提供重要线索和新参数。   在这项最新研究中,该团队还发现一类通过劫持稀有的异亮氨酸tRNA产生细胞毒性的新型CreT RNA。这一新型毒素与他们在Science工作中报道的西班牙盐盒菌CreT同样具有携带两个连续稀有密码子的mini-ORF和一个保守的茎环结构。有意思的是,通过将前者的两个异亮氨酸密码子替换成后者携带的精氨酸密码子,可以改造其靶向性,使其劫持稀有的精氨酸tRNA而产生细胞毒性。因此,该团队认为通过劫持特定的稀有tRNA抑制细胞活性是许多CreT这种RNA型毒素的趋同策略,这将为分子工具开发和基因工程应用等提供重要元件和新思路。   上述研究成果已于2021年9月22日在Nucleic Acids Research上在线发表,中国科学院微生物研究所微生物资源前期开发国家重点实验室博士生程飞跃、工程师禹海英和成都医学院副教授王锐为该论文的并列第一作者,微生物研究所李明研究员和向华研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中科院战略先导研究计划和中国科学院青年创新促进会等项目的经费支持。   相关文献:   Cheng F,Wang R,Yu H,Liu C,Yang J,Xiang H,Li M.Divergent degeneration of creA antitoxin genes from minimal CRISPRs and the convergent strategy of tRNA-sequestering CreT toxins.Nucleic Acids Res.2021 Sep 22:gkab821.doi:10.1093/nar/gkab821.Epub ahead of print.PMID:34551428. 查看详细>>

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3 河流底栖代谢对环境因素的多尺度响应及其与藻类群落结构的关联 2021-09-28

人类活动对全球河流的影响越来越大,并在多个尺度上影响环境因素,包括影响底栖功能(代谢)或藻类结构(群落结构)的近端因素(例如河面接收的光照和营养元素)和远端因素(例如流域内的河岸带植被覆盖和森林面积),但环境变量如何影响河流底栖代谢及影响程度尚不确定。另外,在水生生态系统中,底栖藻类的功能和结构通常被分别研究,因此功能及多种结构参数之间的关联一直统一的认知。   中国科学院水生植物与流域生态重点实验室、武汉植物园系统生态学学科组谭香副研究员,同澳大利亚格里菲斯大学河流研究所的Stuart E.Bunn教授以及中国科学院华南植物园侯恩庆教授(合作期间在美国北亚利桑那大学工作)开展合作,以澳大利亚昆士兰东南部的13个子流域为研究对象,研究了河流底栖代谢对环境变量的响应及其与藻类群落结构的关联。   研究发现,在澳大利亚昆士兰州东南部,34条河流除3条河流外,所有附石的净日代谢(net daily metabolism,NDM)均为正,也就是初级生产力GPP(gross primary production)超过呼吸作用R(respiration),河流为自养河流。GPP、R和NDM的大部分变异可由光照强度、水体磷浓度、水温和土地利用(流域上游密林的百分率)解释。结构方程模型表明,硅藻密度对GPP和NDM的预测效果最好(图1)。相比之下,传统上被用作测量GPP或NDM的替代物的叶绿素a,只有当底栖藻类群落中的硅藻比例超过75%时,它才表现良好(图2)。结果表明,亚热带河流中不仅仅底栖藻类群落结构,其功能对人为干扰比如营养元素增加及河岸带敞开等因素也很敏感;且硅藻密度可以很好地替代生态系统种底栖生产力—生态系统过程的一个指标的测量,这在河流健康监测和评价中具有很广阔的应用前景。   本研究受国家自然科学基金和澳大利亚格里菲斯大学格里菲斯环境学院奖学金资助,研究成果以“Benthic metabolism responses to environmental attributes at multiple scales,and its linkage to algal community structure in streams”为题发表在经典SCI期刊Hydrobiologia上(DOI 10.1007/s10750-021-04693-9),中国科学院武汉植物园系统生态学学科组谭香为论文的第一作者和通讯作者。 查看详细>>

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4 广州健康院研究证实治愈耐多药结核病有新法 2021-09-27

中国科学院广州生物医药与健康研究院呼吸疾病国家重点实验室&粤港澳呼吸系统传染病联合实验研究员张天宇课题组联合中国工程院院士钟南山、奥克兰大学&奥塔哥大学教授库克·格雷戈里和俄罗斯科学院教授马斯洛夫·德米特里,研究证实新药TB47与专利过期老药形成纯口服组合,有望在4个月内治愈耐多药结核病。相关研究9月17日在线发表于《抗微生物剂与化疗》。据悉,并列第一作者为余崴、约瑟夫·布哈里。   结核病俗称痨病,是由结核分枝杆菌(简称结核菌)引起致死性疾病,以肺部结核最为常见。随着耐药结核病的不断出现,结核病具有死灰复燃的危险。尽管世卫组织在1993年就已宣布世界进入结核病紧急状态,但是到目前为止,只有3个新药被批准,但是由于毒副作用等原因,只能用于难治性结核,换言之,至今无一线新药。   张天宇课题组之前研发的靶向分枝杆菌呼吸链细胞色素bc1氧化酶复合物的抗结核新药TB47与氯法齐明具有独特的组合杀菌、灭菌活性,添加TB47的孟加拉疗法可能将之前治疗耐多药结核病的9个月以上的疗程缩短到5个月以内,这与目前使用四种一线药物治疗普通结核病需要的6个月的疗程接近。   然而,这一疗法用到注射药物,而纯口服治疗方案是目前抗结核药物及新疗法研发的趋势,因为口服一方面可以减少病人的注射痛苦,另一方面也便于病人减少外出就医,增加病人的依从性。此外,之前疗法中含有吡嗪酰胺、喹诺酮类药物,临床上已经发现MDR临床结核菌株有一半左右对这两种药物也耐药,它们在疗法中的具体作用不是十分清楚。   该研究表明,TB47与专利过期的口服老药组合具有良好的治愈MDR结核病的效果,TB47+氯法齐明+利奈唑胺作为一个固定组合,且利奈唑胺使用不超过3个月。该组合+吡嗪酰胺四药联用,在≤4个月即实现零复发,即该组合可能在≤4个月治愈MDR结核,甚至比四种一线药物治疗普通结核病还要快。该组合中加入左氧氟沙星并没有显著缩短疗程,加之很多临床MDR结核菌对喹诺酮类药物耐药和该类药物对病人(特别是儿童)的神经具有较大的毒性,因此,该疗法将来成功的话,可以免除使用喹诺酮类药物治疗MDR结核病。   无吡嗪酰胺的TB47+氯法齐明+利奈唑胺三药联用达到彻底治愈的治疗时间需要5~6个月,基本与四种一线药物治疗普通结核病的疗程接近。加之,临床检测结核菌对吡嗪酰胺的药物敏感性异常困难且MDR结核菌对吡嗪酰胺耐药率很高,因此,该三药组合的疗法很有希望用于临床而不十分依赖药敏检测。同时该研究的结果也突出了快速诊断临床结核菌株对吡嗪酰胺的药敏的重要性,因为该药与很多药物合用均具有协同作用,缩短疗程。 查看详细>>

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