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1 Nature | 上海药物所与中科院脑智卓越中心合作揭示抗抑郁药氯胺酮靶向人源NMDA受体的分子机制 2021-07-29

2021年7月28日23时,《自然》期刊在线发表题为《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》的研究论文,该研究由中科院上海药物所罗成课题组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)竺淑佳课题组合作完成。该研究通过冷冻电镜解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构,确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,并进一步通过分子动力学模拟分析了氯胺酮与受体的结合模式,结合电生理功能实验,阐明了氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础。该研究为靶向NMDA受体设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。   抑郁症影响了全球3亿多人口,每年有近80万抑郁患者自杀。传统的抗抑郁药多数作用于单胺能神经系统,需要持续用药数周甚至数月后才能起效,并且对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗效果。氯胺酮作为能快速起效的新型抗抑郁药,一剂亚麻醉剂量的用药几小时内就能显著改善患者的情绪低落、自我评价低等负面症状,甚至减弱患者自杀意念,尤其对难治性抑郁症有治疗效果,是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。但是,氯胺酮会造成分离性幻觉等副作用,并有作为娱乐性毒品被滥用的风险,极大地限制了它的临床应用。因此,研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药,一直是全世界众多科学家努力的方向。   已有的研究显示,氯胺酮作为大脑内重要的谷氨酸门控离子通道NMDA受体的阻断剂,可通过抑制NMDA受体通道活性,参与到突触传递及突触可塑性信号通路的调控,进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。因此,解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用,对基于氯胺酮/NMDA受体复合物结构设计新型抗抑郁药的研究具有重要意义。   在该研究中,竺淑佳团队首先利用冷冻电镜技术解析了氯胺酮结合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型NMDA受体的三维结构,这两种NMDA受体是成年哺乳动物脑内表达最丰富的亚型。在NMDA受体的跨膜区发现了氯胺酮的电子云密度图,进而确认了氯胺酮的结合位点在离子通道的门控与选择性过滤器中间的空腔内。空腔顶部和底部分别由极性氨基酸苏氨酸和天冬酰胺组成,空腔中部由疏水氨基酸颉氨酸和亮氨酸组成。   为了进一步解析受体与氯胺酮之间的相互作用,罗成团队通过分子动力学模拟分析了氯胺酮在空腔内的动态变化,发现氯胺酮在空腔内存在“upper(向上)“和”lower(向下)“两种构象,而冷冻电镜捕捉到了”upper“构象。进一步,研究人员通过结合自由能分析发现GluN2A-L642对氯胺酮结合能的贡献最大,其疏水侧链可与氯胺酮形成疏水作用,同时发现GluN1-N616会与氯胺酮形成氢键作用。进而,竺淑佳团队通过点突变筛选及电生理实验发现这两个位点的突变会显著影响氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的效力,进一步证实了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)是参与氯胺酮结合的关键氨基酸,在氯胺酮抑制通道活性过程中发挥重要作用。   该研究通过电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,并结合分子动力学模拟揭示了GluN1-N616的氢键作用和GluN2A-L642的疏水作用在氯胺酮稳定结合在NMDA受体的通道空腔内并阻断通道的过程中起着关键作用。研究还进一步探讨了手性异构体R-氯胺酮和S-氯胺酮在结合和分子机制上的相同点和差异点。这一系列发现为基于NMDA受体结构设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。   中科院脑智卓越中心博士研究生张友谊、章彤彤与浙江理工大学副教授叶飞为该论文共同第一作者,中科院脑智卓越中心竺淑佳研究员与中科院上海药物所罗成研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到了中科院生物物理所生物成像中心的大力支持,获得国家自然科学基金委员会、中国科学院和上海市的资助。 全文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03769-9 查看详细>>

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2 Nat Commun |上海药物所余学奎团队阐释疱疹病毒基因组包装、稳定及释放过程的“压力感应和调控”分子机制 2021-07-29

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)属于疱疹病毒科β亚家族,是一种在人类中广泛传播的双链DNA包膜病毒。HCMV感染会给免疫能力低下的人群(如器官移植患者或艾滋病人)带来致命的危害,此外还会引起胎儿死亡和新生儿出身缺陷等后果。HCMV具有典型的疱疹病毒三层架构:最外层是含有糖蛋白的脂质双分子层包膜(envelope);最内层是包含dsDNA基因组的准二十面体核衣壳(nucleocapsid);外层包膜和内层核衣壳之间是由蛋白质组成的间层(tegument)。负责基因组包装和转运的核衣壳已成为疱疹病毒新型药物开发的重要靶标。疱疹病毒基因组的包装过程受到核衣壳内部基因组压力的调控,通过一种被称为“head-full”的机制完成单位长度的基因组包装。而Portal不仅作为病毒基因组进出的通道,也被认为是其内部压力的感受器(pressure sensor)。HCMV的基因组(235 kb)是已知人类病毒中最大的,而其核衣壳粒径大小却与其他疱疹病毒的衣壳大小相似,虽然已有多个α-(herpes simplex virus,HSV)和γ-亚家族(Kaposi’s sarcoma-associated virus,KSHV和Epstein-Bar virus,EBV)疱疹病毒的portal原位结构获得解析,但疱疹病毒portal如何感知这些不同的“head-full”信号以及核衣壳如何通过压力变化精准调控基因组转运过程等科学问题尚未阐明。   2021年7月28日,Nature Communications杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所余学奎研究员团队完成的题为Structural Basis for Genome Packaging,Retention,and Ejection in Human Cytomegalovirus的研究长文。该研究利用冷冻电镜技术解析了首个β亚家族疱疹病毒—HCMV的高分辨率portal与衣壳顶点结合组分(capsid vertex-specific components,CVSC)的原位结构,为理解疱疹病毒基因组包装、稳定和释放过程中“压力感应与调控”的分子机制提供了新思路。   在这项研究中,研究人员通过优化HCMV病毒培养方案,制备出包膜完整的高质量HCMV样品并利用冷冻电镜技术解析出HCMV核衣壳portal和CVSC高分辨率原位结构。区别于已报道的其它疱疹病毒portal具有的5次(C5)-12次(C12)的双重对称失配结构特征,HCMV核衣壳portal原位结构呈现出C5-C6-C12的三重对称失配,分别是:C5 10-helix anchor结构域,C6 portal turret结构域和C12 main body结构域。其中,10-helix anchor首次在疱疹病毒中发现,其与紧密环绕portal的一段DNA(pDNA)发生互作。而pDNA在不同疱疹病毒中结构保守,研究人员认为其功能是在基因组包装过程中压缩portal,同时portal也在内部压力的推动下向外移动。当portal达到最外位置且最紧密构象时,便触发“head-full”信号。研究人员进一步提出HCMV特有的10-helix anchor通过作用于pDNA发挥“阻尼器”功能延缓核衣壳达到“head-full”状态,从而实现超大基因组的包装;其次,具有6次对称的portal turret通过其中一组helix结构与相邻一个主要衣壳蛋白的N端helix结构(N-latch)发生互作,为稳定核衣壳内部超大基因组提供重要支持;此外,研究人员发现病毒包膜破裂后核衣壳在portal顶点会发生整体位移和局部构象变化,提示病毒通过包膜融合侵入细胞过程中,portal在感应内外压力变化后能够做出及时反馈以保证其内部基因组的稳定和正确释放。   研究人员在前期研究中发现作用于衣壳顶点的CVSC在不同疱疹病毒中的结合数量不同,且与病毒基因组大小呈反相关关系,因此提出了一种由CVSC辅助的“压力调控”新机制来实现病毒基因组的转运。本研究则进一步为该论点提供了支持。研究人员发现HCMV的CVSC结合量显著低于HSV-1、KSHV和EBV,而与之形成对比的是,HCMV包装的基因组是最大的。   综上,研究团队描绘了HCMV核衣壳portal的结构保守性与适应性分子特征,并进一步探讨了CVSC在病毒基因组转运中的新功能,同时结合病毒包膜融合前后核衣壳所发生的构象变化,系统地阐述了疱疹病毒实现病毒基因组包装、稳定以及释放几个关键步骤精准调控的分子机制。   上海药物所余学奎课题组副研究员李智海、硕士研究生庞晶晶与工程师冬黎黎为本论文的共同第一作者,余学奎研究员为本论文的通讯作者。该项工作获得了上海药物所冷冻电镜研究中心的大力支持。该项目获得了国家自然科学基金、上海市自然科学基金与上海扬帆计划资助。   原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-24820-3 查看详细>>

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3 Chem. Soc. Rev. | 上海药物所李佳团队合作发表小分子荧光探针研究“指南综述” 2021-07-29

2021年7月7日,中国科学院上海药物研究所李佳团队联合华东理工大学贺晓鹏团队、英国巴斯大学Tony D.James团队以及美国德克萨斯大学奥斯汀分校Jonathan L.Sessler团队,共同撰写了以“Small-molecule fluorescence-based probes for interrogating major organ diseases”为题的“指南综述(Tutorial Review)”文章,对可用于探查主要器官疾病的小分子荧光探针进行了分类总结。相关成果在线发表于化学权威性综述类学术期刊Chemical Society Reviews。   人体是由多个器官系统构成的有机体,每个器官在体内发挥着特定作用,器官之间的协同工作维持着人体的正常运行。然而,异常的器官功能障碍会影响机体的健康,并导致灾难性的后果。组学等鉴定技术的发展,促使与器官功能障碍相关的生物标志物相继被发现。开发非侵入性的、能够实时观察特定器官疾病生物标志物的方法,将提高对特定器官病理变化的研究能力,并有利于疾病的早期诊断,进而为开发有效的治疗方法提供帮助。   基于荧光生物成像的检测技术由于具有灵敏度高、操作简单、检测下限低、响应速度快、时空分辨率优异以及无损体内原位成像等特性,被用于疾病生物标志物的检测中,为器官疾病的诊断提供了较为可靠的依据。   基于以上背景以及团队前期研究基础,在本综述中,科研人员对可用于探查主要器官疾病的小分子荧光探针进行了分类总结。本文主要介绍了用于主要器官疾病研究的小分子荧光探针的设计策略,强调了生物标志物检测对于研究器官功能障碍和其它器官相关疾病的重要性。此外,文章较为详细地介绍了小分子荧光探针在体外、体内监测各种致病过程的用途。最后,研究团队重点介绍了目前用于研究器官疾病的小分子荧光探针存在的局限,并提出了相应的建议与展望。本综述为开发新的行之有效的荧光分子探针用于早期诊断和治疗不同器官疾病具有重要的借鉴意义。   华东理工大学韩海浩博士(药物所及华理联培毕业生)为本论文的第一作者,李佳研究员、贺晓鹏教授、Tony D.James教授以及Jonathan L.Sessler教授为本论文的共同通讯作者。上海药物所臧奕研究员、美国德克萨斯大学奥斯汀分校Adam C.Sedgwick博士、华东理工大学田贺博士对本论文的完成提供了帮助。本工作得到了国家自然科学基金重大研究计划、上海市科技重大专项、上海市国际合作与交流项目以及中国博士后科学基金面上资助等基金项目的资助。 查看详细>>

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4 俄专家:冠状病毒不属可嵌入人类基因组的病毒 2021-07-29

近日,俄罗斯消费者权益保护和公益监督局所属“矢量”病毒学与生物技术国家科学中心叶卡捷琳堡分部代理所长亚历山大·谢苗诺夫表示,与艾滋病病毒或乙肝病毒不同,冠状病毒不属于可嵌入人类基因组的病毒。冠状病毒在不断变异,这是自然选择的规律。   谢苗诺夫称,新冠病毒属于冠状病毒科,不具有与人类基因组相结合以及对其进行人工干预的必要结构。自然界确实存在着可以插入人类基因组的病毒,比如科学家们早已开展研究的艾滋病病毒、乙肝病毒、各种肿瘤病毒等。但冠状病毒科根本无法嵌入基因组,它们根本没有编码蛋白质的基因来切割人类DNA,并将病毒嵌入染色体。   谢苗诺夫认为,冠状病毒在不断变异,并且突变过程正朝着增加传染性的方向发展,每一个变异毒株都比之前的更具传染性和攻击性,这就是自然选择的规律。比如,引起第三波疫情的德尔塔变异毒株,显然比原始新冠病毒毒株、最早在英国发现的阿尔法变异毒株、最早在南非发现的贝塔变异毒株更具有传染性,已经传播到了世界各地,取代了新冠病毒其他变异毒株。   世界许多专家也认为,德尔塔的特性与其它变异毒株明显不同,从感染的角度来说,它朝着“更糟”的方向发展。谢苗诺夫表示,由于德尔塔病毒基因组中的一些突变,它更适合渗透到人体细胞中,繁殖得更快,袭击包括肺组织在内的更多组织,对年轻人也具传染性。被德尔塔病毒感染的患者,症状更像急性呼吸道病毒感染,流鼻涕、喉咙痛、咳嗽和打喷嚏。由于它更快地穿透喉部上皮细胞进入肺部,因此肺炎的临床发展更快。   新冠病毒的潜伏期为7—11天,而德尔塔变异病毒只需3—5天。所有这些症状也表明,新冠病毒像流感一样来源于自然界。   谢苗诺夫是俄罗斯著名病毒学家,曾任圣彼得堡巴斯德流行病学和微生物学研究所副所长,今年调任“矢量”病毒学与生物技术国家科学中心叶卡捷琳堡分部代理所长。全球新冠疫情开始后,他一直从科学的角度介绍新冠病毒的情况和相关问题。   俄“矢量”病毒学与生物技术国家科学中心是世界知名病毒学研究机构,于2020年3月首个在俄研制出新冠病毒测试剂,11月研发出俄罗斯第二款新冠疫苗EpiVacCorona,该疫苗是合成疫苗,已在俄用于大规模接种。目前该中心正在研制鼻喷式新冠疫苗。 查看详细>>

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