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1 俄专家:冠状病毒不属可嵌入人类基因组的病毒 2021-07-29

近日,俄罗斯消费者权益保护和公益监督局所属“矢量”病毒学与生物技术国家科学中心叶卡捷琳堡分部代理所长亚历山大·谢苗诺夫表示,与艾滋病病毒或乙肝病毒不同,冠状病毒不属于可嵌入人类基因组的病毒。冠状病毒在不断变异,这是自然选择的规律。   谢苗诺夫称,新冠病毒属于冠状病毒科,不具有与人类基因组相结合以及对其进行人工干预的必要结构。自然界确实存在着可以插入人类基因组的病毒,比如科学家们早已开展研究的艾滋病病毒、乙肝病毒、各种肿瘤病毒等。但冠状病毒科根本无法嵌入基因组,它们根本没有编码蛋白质的基因来切割人类DNA,并将病毒嵌入染色体。   谢苗诺夫认为,冠状病毒在不断变异,并且突变过程正朝着增加传染性的方向发展,每一个变异毒株都比之前的更具传染性和攻击性,这就是自然选择的规律。比如,引起第三波疫情的德尔塔变异毒株,显然比原始新冠病毒毒株、最早在英国发现的阿尔法变异毒株、最早在南非发现的贝塔变异毒株更具有传染性,已经传播到了世界各地,取代了新冠病毒其他变异毒株。   世界许多专家也认为,德尔塔的特性与其它变异毒株明显不同,从感染的角度来说,它朝着“更糟”的方向发展。谢苗诺夫表示,由于德尔塔病毒基因组中的一些突变,它更适合渗透到人体细胞中,繁殖得更快,袭击包括肺组织在内的更多组织,对年轻人也具传染性。被德尔塔病毒感染的患者,症状更像急性呼吸道病毒感染,流鼻涕、喉咙痛、咳嗽和打喷嚏。由于它更快地穿透喉部上皮细胞进入肺部,因此肺炎的临床发展更快。   新冠病毒的潜伏期为7—11天,而德尔塔变异病毒只需3—5天。所有这些症状也表明,新冠病毒像流感一样来源于自然界。   谢苗诺夫是俄罗斯著名病毒学家,曾任圣彼得堡巴斯德流行病学和微生物学研究所副所长,今年调任“矢量”病毒学与生物技术国家科学中心叶卡捷琳堡分部代理所长。全球新冠疫情开始后,他一直从科学的角度介绍新冠病毒的情况和相关问题。   俄“矢量”病毒学与生物技术国家科学中心是世界知名病毒学研究机构,于2020年3月首个在俄研制出新冠病毒测试剂,11月研发出俄罗斯第二款新冠疫苗EpiVacCorona,该疫苗是合成疫苗,已在俄用于大规模接种。目前该中心正在研制鼻喷式新冠疫苗。 查看详细>>

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2 Nature子刊:抗α4β7单克隆抗体治疗可有效减少HIV传播 2021-07-29

肠道相关淋巴组织(GALT)是HIV-1病毒复制的主要场所。驻留在GALT中的CD4+T细胞是HIV-1在急性感染期的主要靶标。表达高水平肠道归巢受体整合素α4β7的CD4+T细胞更容易感染HIV-1。据报道,HIV-1的包膜蛋白gp120能与整合素α4β7结合。此外,gp120与CD4+T细胞上的α4β7的接触导致LFA-1的快速激活,这有利于HIV-1在细胞间的有效传播。在恒河猴中,用抗α4β7单克隆抗体治疗可以有效地减少猴免疫缺陷病毒(SIV)---一种类似HIV的病毒---的粘膜传播,而且抗逆转录病毒药物(ART)治疗与α4β7抗体治疗相结合可以有效地防止停止ART治疗后出现的病毒反弹。 整合素α4β7通过与GALT静脉上表达的MAdCAM-1蛋白结合,介导淋巴细胞归巢到肠道。MAdCAM-1中关键的α4β7结合基序是位于结构域D1的Leu-Asp-Thr(LDT),其核心Asp残基对整合素的结合至关重要。值得注意的是,gp120的V2环中的保守性三肽Leu-Asp-Val/Ile(LDV/I)基序被认为是通过模拟MAdCAM-1中的结合表位而介导与α4β7的相互作用。除了MAdCAM-1之外,整合素α4β7还能与VCAM-1蛋白结合。整合素与其配体之间的相互作用是由整合素激活通过由内向外的信号传递动态调控的,这与整合素胞外结构域从弯曲构象到扩展构象的全局构象重排有关。整合素细胞外结构域至少存在三种不同的全局构象状态:带有闭合头饰的弯曲构象、带有闭合头饰的扩展构象和带有开放头饰的扩展构象。这种闭合头饰和开放头饰分别对配体具有低亲和力和高亲和力。这些不同状态之间的平衡是由趋化因子等刺激物引发的整合素由内向外信号传递所调节。配体与整合素的结合也可以通过触发细胞内信号通路的激活而诱发由外向内的信号传递,从而调节多种细胞功能。 我们以前的研究表明,趋化因子CCL25和CXCL10激活不同的通路(CCL25激活p38αMAPK/PKCα通路;CXCL10激活c-Src/Syk通路),刺激整合素β7尾部不同的磷酸化状态和不同的talin和kindlin-3结合模式,导致α4β7不同的由内向外激活信号。结果就是CCL25诱导α4β7的活性构象更加扩展,对MAdCAM-1的亲和力增加,但对VCAM-1的亲和力下降,然而,CXCL10诱导的活性构象扩展较少,对这两种配体的亲和力变化完全相反。这些发现表明,配体与整合素α4β7的结合取决于不同趋化因子所诱导的不同整合素活性构象。尽管一些研究提供了支持gp120与活性整合素α4β7结合的证据,但gp120-α4β7的结合是否以及如何受趋化因子等生理刺激物的调节仍有待澄清。此外,gp120结合诱导的整合素由内向外信号传递也需要深入阐明。 为了研究整合素α4β7和gp120之间的相互作用,来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院大学杭州高等研究院和苏州大学附属苏州九院的研究人员在一项新的研究中,首先建立了CD4敲除的Jurkat T细胞系(CD4-Jurkat T),以消除gp120与CD4的结合,然后在这些细胞中稳定地表达整合素α4β7(CD4-α4β7+Jurkat T)。在1mM钙离子和1mM镁离子(维持整合素α4β7处于非活性状态的生理性二价阳离子)的存在下,CD4-α4β7+Jurkat T细胞没有粘附在固定的MN gp120(来自HIV-1 B亚型毒株MN)底物上。相比之下,CD4-α4β7+Jurkat T细胞在用0.5mM二价锰离子诱导α4β7激活后显示出对gp120的强烈粘附,并且这种粘附可被整合素α4β7阻断抗体Act-1和FIB504完全阻断。此外,可溶性gp120蛋白与CD4-Jurkat T细胞和CD4-α4β7+Jurkat T细胞的结合显示出一致的结果。这些数据表明,HIV-1包膜蛋白gp120与Jurkat T细胞上的活化整合素α4β7结合,并且这种结合与CD4无关。 相关研究结果于2021年7月16日发表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上,论文标题为“Distinct chemokines selectively induce HIV-1 gp120-integrinα4β7 binding via triggering conformer-specific activation ofα4β7”。 这些作者进一步发现gp120与T细胞表面上的α4β7的结合激活了T细胞中的多种信号通路,包括FAK、Akt、Src、ERK和p38。其中的一些信号通路与HIV复制和CD4 T细胞的耗竭密切相关。首先,HIV-1利用ERK和p38通路来产生新的病毒颗粒。第二,在HIV-1感染期间,在原代人类T细胞中观察到的gp120介导的细胞凋亡需要p38激活。第三,据报道,Akt通路在HIV-1病毒库的形成中起作用,阻断Akt的激活限制了HIV-1从潜伏感染的T细胞中恢复。因此,gp120-α4β7结合诱导的整合素下游信号传导在HIV-1感染和病毒复制中起着重要作用。Akt、ERK和p38通路可能是抗HIV药物研发的潜在靶标。 这项研究还表明,肠道表达的不同趋化因子通过诱导α4β7的构象特异性激活,选择性地促进gp120-α4β7的相互作用。Gp120与CCL19和CCL25诱导的具有高度扩展构象的α4β7活性构象结合,并激活多种细胞内通路。因此,只有能够诱导胞外结构域扩展到一定程度以上的活性α4β7构象的趋化因子才能促进HIV感染T细胞。特异性趋化因子受体可能是治疗HIV感染的潜在药物靶标。 查看详细>>

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3 Science子刊:治愈HIV仍旧道阻且长!临床试验发现TLR7激动剂仅适度延迟停止ART治疗后的HIV病毒反弹 HIV 2021-07-29

随着全球聚焦于遏制快速蔓延的冠状病毒大流行的策略,问题再次出现了:对于HIV这个已经持续了40多年的祸害,我们还在做什么---治愈的希望终于到来了吗? 尽管多年来已经批准了许多抗逆转录病毒药物(ART),但新的策略正在开发之中,理论上可以给予HIV致命一击。医学研究人员正在探索基因疗法作为一种潜在的HIV治愈方法的可能性。其他团队正在研究CAR-T细胞疗法,这是一种免疫疗法,已经证明对某些形式的癌症有效。CAR-T细胞疗法包括从患者的血液中提取T细胞,然后在实验室中对它们进行修饰,使之识别和摧毁HIV感染的细胞。 但仍有其他努力,一项新的概念验证临床试验可能为进一步探究一种实验性免疫增强化合物铺平道路,该化合物与常规ART药物的组合使用已接受过测试。这种实验性化合物---维沙莫德(vesatolimod)---激活了先天免疫系统和获得性免疫系统的组成部分,对HIV施加了额外的压力。维沙莫德在攻击HIV的过程中,基本上调集了一支由多样化的免疫系统战士组成的军队。相关研究结果发表在2021年7月23日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“The TLR7 agonist vesatolimod induced amodest delay in viral rebound in HIV controllers after cessation of antiretroviral therapy”。 目前,ART药物可以令人印象深刻地将血液中的HIV病毒载量降低到检测不到的水平,这一壮举被一些医学研究人员称为功能性治愈。ART药物通过控制HIV复制而发挥作用,当病毒复制得到控制时,血液中的病毒载量就会急剧减少。但是HIV可以隐藏在体内,以顽固的潜伏状态持续存在,不受ART药物的影响。当患者停止服用ART药物时,这种病毒也会大量反弹。 在这篇论文中,吉利德科学公司的研究人员和来自美国几家领先研究中心的合作者们描述了他们对维沙莫德的小型1b期临床研究。这种实验性化合物通过提高先天免疫系统的关键组成部分而发挥作用:干扰素,即干扰病毒以阻止其复制的蛋白质;自然杀伤细胞。该化合物还参与T细胞激活。 论文第一作者、吉利德科学公司的Devi SenGupta博士写道,“与安慰剂相比,维沙莫德与干扰素信号、自然杀伤细胞和T细胞激活的增加有关,并且与携带完整HIV基因组的细胞的频率下降有关。在ART治疗中断后,维沙莫德还引起了病毒反弹时间的适度增加。” 维沙莫德被描述为一种Toll样受体7(TLR7)激动剂。任何激动剂都会引起蛋白质受体作出反应。在这种情况下,维沙莫德激活TLR7的活性。结构生物学家已经确定了十几种不同的Toll样受体(TLR),它们最常出现在巨噬细胞和树突细胞的表面上。当病毒或其他致病性入侵者渗入细胞时,TLR会激活先天免疫系统的反应。通过诸如维沙莫德之类的激动剂,科学家们靶向特定的TLR来执行一项特定的工作:攻击HIV。 TLR激动剂被认为是一类有前途的化合物,因为除了提高干扰素信号和自然杀伤细胞的活性外,这类化合物是强有力的树突细胞激活剂。树突细胞是先天免疫系统和获得性免疫系统之间的关键连接。作为获得性免疫系统的关键成员,T细胞在这种实验性化合物的影响下会急剧增加。 需要强调的是:HIV感染的典型特点是CD4+T细胞的致命消耗,而这些细胞是这种病毒的入侵目标。虽然这种实验性化合物还不能够增强CD4+T细胞,但是人们正在研究它是否有可能通过增强免疫反应来帮助消除HIV病毒库。 据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)的统计,自20世纪80年代初HIV大流行开始以来,已有7000多万人感染了这种病毒,在过去的40年里,估计有3500万人死于这种感染。UNAIDS估计,全世界有3700多万人感染了HIV,ART疗法极大地降低了这种病毒造成的发病率和死亡率,在世界许多地方将这种感染转变为一种慢性疾病。 与此同时,维沙莫德并不是第一个用于临床研究的TLR激动剂,其他的激动剂已经被开发出来,并且正在探索在癌症治疗中作为癌症疫苗治疗的有效辅助剂。 在这项HIV研究中,SenGupta及其同事们专注于称为HIV控制者的独特患者群体。这些患者可以停止服用处方的ART药物,但值得注意的是,即使不服用这类拯救生命的药物,他们也能在一定程度上控制HIV复制。 除了关注这些不寻常的患者之类,这些作者还想确定维沙莫德在增强ART治疗方面的效果如何。用ART药物和维沙莫德攻击HIV是一种对这种病毒的组合式打击。专家们说,它是否是一种给予HIV致命性一击的方法,只能通过许多、许多轮的研究来回答。 科学家们最初开发维沙莫德来治疗慢性肝炎感染,但正是在最初的研究之外的研究中,针对涉及这种实验性化合物的灵感迸发。在动物研究中,维沙莫德极大地缩小了感染猴子的猴免疫缺陷病毒(SIV)库,其中SIV是一种类似HIV的病毒。在这一发现之后,科学家们开始进行分析,以确定该化合物作为HIV治疗方法的功效。 SenGupta及其同事们招募了25名接受ART治疗的HIV控制者,每两周给其中的17人注射一次维沙莫德-TLR7,然后停止ART治疗。其余8人接受安慰剂治疗。接受维沙莫德治疗的HIV控制者比接受安慰剂治疗的HIV控制者的情况要好,但也仅仅是好一点。接受维沙莫德治疗的HIV控制者显示出活性免疫细胞的增加和HIV DNA的显著下降。他们的HIV反弹比安慰剂组的HIV反弹晚了整整一周。令人惊讶的是,一名参与者在口服这种实验性化合物后的15周内都没有出现HIV反弹的情况。该团队现在呼吁进行更大规模的临床试验,以进一步评估维沙莫德。 SenGupta将目前的这项临床研究描述为概念验证研究,并建议在ART治疗方案中加入维沙莫德来加强控制HIV感染的治疗措施。根据这项研究,这种实验性化合物似乎增加了干扰素信号活性以及先天免疫系统的关键组成部分之间的相互作用。 SenGupta写道,“推断路径分析表明,树突细胞和自然杀伤细胞的交叉对话增加了,而且在维沙莫德用药后,细胞毒性潜力增加了。有必要开展更大规模的临床研究,以评估基于维沙莫德的组合疗法在长期控制HIV感染方面的疗效。” 对于全世界数以百万计的HIV患者来说,ART疗法意味着每天服药,也就是终身服药。多年来,已有40多种药物获得批准,其中的一些药物,如整合酶抑制剂、必妥维(Biktarvy)和Duvato,是单片药物。ART疗法不仅使HIV感染不至于发展成全面的艾滋病,而且病毒水平可以降到很低以至于在实验室测试中无法检测到。一旦病毒水平检测不到,HIV就不再能够进行性传播。 然而,尽管这似乎令人印象深刻,但检测不到并不意味着治愈,一些HIV患者,特别是HIV控制者,在服用和不服用处方的ART药物之间摇摆不定。此外,ART药物也不是没有缺点的。这类药物可能会引起从轻微到严重的副作用。例如,皮疹和体重增加是一些HIV药物可能产生的副作用。高胆固醇水平以及心脏和肾脏问题是与其他HIV药物有关的更严重的副作用。 然而,ART疗法被认为是现代医学最伟大的胜利之一,因为它赋予了HIV患者接近正常的预期寿命。因此,科学家们优先寻找一种能够消除HIV或防止患者在停止每日ART治疗后这种病毒出现反弹的治疗方法。因此,人们追求诸如维沙莫德之类的化合物,以及它增强人们对HIV产生免疫反应的能力。该团队希望,未来的研究可能会产生更有力的结果。 就目前而言,这项概念验证研究表明科学家们正朝着正确的方向前进。SenGupta,“TLR7激动剂维沙莫德在停止ART治疗后引起了HIV控制者体内病毒反弹的适度延迟。” 查看详细>>

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4 编辑一个作物基因 防控两种真菌病害 2021-07-27

记者7月24日从华中农业大学获悉,该校科研团队通过基因编辑技术获得了对两种真菌病害具有高抗性的作物。相关研究近期在线发表于《植物生物技术》上。   在农田环境中,作物往往需同时应对多种病原菌的侵染,创制能够抵御多种病原体的品种将显著提高作物的生产效益和生态效益。该研究利用CRISPR/Cas9技术对油菜中核盘菌效应蛋白的靶标基因BnQCR8进行编辑,获得了对菌核病和灰霉病抗性均显著增强的油菜植株。核盘菌和灰葡萄孢是典型的死体营养型病原真菌,可分别侵染700多种和3000多种植物,包括十字花科、茄科、菊科和豆科等科的重要经济作物,引起菌核病和灰霉病,造成巨大的经济损失。但以往缺乏高抗菌核病和灰霉病的品种,更没有同时抗两种病害的品种可供利用。   QCR8是呼吸链上细胞色素b-c1复合物的一个保守亚基,研究发现QCR8是核盘菌效应蛋白SsSSVP1及其灰葡萄孢同源蛋白BcSSVP1在植物中的靶标蛋白。在油菜中存在8个同源拷贝的QCR8,利用CRISPR/Cas9技术将油菜中8个同源拷贝的QCR8进行编辑,可分别获得不同基因型的BnQCR8突变体。核盘菌和灰葡萄孢在BnQCR8突变体(WCR1、WCR2、WCR3、WCR4和WCR5)上形成的病斑面积均显著小于野生型的病斑面积。此外,被编辑的BnQCR8基因拷贝数越多,突变体的抗病能力越强,即突变体株系对核盘菌和灰葡萄孢的抗性与突变体中BnQCR8基因被编辑的数量呈正相关,表明编辑BnQCR8基因显著提高了油菜对菌核病和灰霉病的抗性。编辑BnQCR8基因后,对油菜的角果、种子数量、单株产量、千粒重及种子含油量等没有显著性差异影响,表明编辑BnQCR8基因在抗病分子育种中具有重要的实践应用价值。   该研究以病原菌致病基因为出发点,筛选作物中靶标基因,通过基因编辑培育抗病新品种,为提高作物广谱抗病能力提供了新的研究思路。由于QCR8基因广泛存在于作物之中,编辑其他作物的该基因也极有可能获得抗病材料,因此该研究为创制高抗菌核病和灰霉病的作物品种提供了重要的基因资源。 查看详细>>

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