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1 2021年第二届医学人工智能国际学术会议(ISAIMS2021) 2021-09-24

2021年第二届医学人工智能国际学术会议(ISAIMS2021)将于2021年10月29-31日于中国郑州召开。会议将围绕人工智能在医学领域的最新研究成果,为来自国内外高等院校、科学研究所、企事业单位的专家、教授、学者、工程师等提供一个分享专业经验,扩大专业网络,面对面交流新思想以及展示研究成果的国际平台,探讨本领域发展所面临的关键性挑战问题和研究方向,以期推动该领域理论、技术在高校和企业的发展和应用,也为参会者建立业务或研究上的联系以及寻找未来事业上的全球合作伙伴。 本次会议主要是为相关领域的研究人员提供一个具有权威性的国际交流平台,以促进相关领域的学者们进行良好的学术交流。同时也为世界各地在建立商业以及科研方面的合作提供了来自全球的合作伙伴。本次会议下设两个分会场: 分会场一:2021年精神健康人工智能技术和树洞救援国际研讨会(AI4MH2021) 分会场二:“微宙行动”第六次研讨会 大会官网:www.isaims.org 大会时间:2021年10月29日-31日 大会地点:中国郑州 截稿日期:2021年10月11日 接受/拒稿通知:投稿后1周内 收录检索:EI Compendex,Scopus ISAIMS2020检索记录 查看详细>>

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2 苏州医工所马汉彬课题组开发出全集成数字微流控平台及片上并行化学发光免疫检测新方法 2021-09-24

 数字微流控(Digital microfluidics)是一种通过电极阵列,在芯片上利用电信号对微量液体的运动进行精准操纵的技术,现今已广泛应用于化学合成、生物分析、疾病诊断等领域。该技术利用了半导体技术及消费电子的设计理念,可以在手掌大小的微流控芯片上,在无需外设的辅助下,可以自动的实现快速在场体外诊断(POCT)。芯片具备高度兼容性,可用于定量分析多种蛋白质和生物分子。   该技术的原理是通过改变芯片电极的电压来对应地改变其表面的亲疏水性,进而使液滴在相邻电极表面的接触角产生差异,从而使液滴在不同方向存在表面张力的差异,以此操纵液滴产生定向移动、分裂、合并等现象。其中,如何高效、稳定地生成微液滴是数字微流控技术的核心,也是其难点所在。在实际操作中,当芯片间隙与电极的尺寸的比值超过某一阈值时,液滴撕裂成为更小的液滴将变得异常困难。这一个因素的存在,导致当芯片结构和尺寸固定时,可生成液滴的最小体积也被限制。如果能够突破这一限制,生成体积更小的液滴,则可以在有限的芯片区域内实现更多检测,提高系统的检测通量。同时由于产生的液滴进一步缩小,片上样品稀释、磁珠清洗等具体实验的灵活性将显著提高,极大地拓宽了数字微流控技术在POCT方向的应用潜力。  近日,中国科学院苏州生物医学工程技术研究所马汉彬研究员课题组与长春理工大学、广东奥素液芯微纳科技有限公司(ACXEL)合作、创新性的提出了一种名为“One-to-three”的数字微流控液滴生成新方法。该方法基于液滴对称撕裂可在几何中心位置保持表面张力平衡的原理,将一个大液滴分成三个液滴,包括一个在不改变数字微流控芯片几何尺寸的情况下高效分离出“高纵横比”的小液滴。该液滴撕裂方法超出了介电润湿数字微流控的几何极限。   结合“One-to-three”液滴生成的优势,团队整合了磁吸模块、光学检测模块、三轴操控模块、液滴驱动系统等,开发了一套具备全自动路径编译、检测数据读取、三轴定外控制的软件。通过对系统不断的测试优化,成功构建了整套全自动数字微流控化学发光免疫分析平台。   该高度集成的平台可快速完成高效的磁珠洗涤。最终,实现了在一个芯片上可以同时并行检测5个B型利钠肽样本,整个免疫测定过程仅约需要10分钟。完成了从理论突破,功能设计及工程化开发的全流程。该研究成果可应用于人类血清中B型利钠肽的定量快速检测,对心衰的诊断、预后评估、病情监测、指导治疗等方面均具有一定价值。  相关研究成果以“One-to-three”droplet generation in digital microfluidics for parallel chemiluminescence immunoassays为题,发表于微流控技术顶级学术期刊Lab on achip,选为内封面论文,并收录入2021热点论文集。第一作者为博士生靳凯,通讯作者为医工所马汉彬研究员和长春理工大学李金华教授。   论文链接:http://xlink.rsc.org/?DOI=D1LC00421B 查看详细>>

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3 Nat. Chem. Biol. 背靠背 | 上海药物所揭示缩胆囊素受体识别配体和G蛋白选择性的分子机制 2021-09-24

北京时间2021年9月23号,中国科学院上海药物研究所蒋轶/徐华强团队、赵强团队、吴蓓丽团队、王明伟/杨德华团队和上海科技大学赵素文团队于Nature Chemical Biology背靠背在线发表了题目分别为”Ligand recognition and Gprotein-coupling promiscuity of cholecystokinin Areceptor”和“Structures of the human cholecystokinin receptors bound to agonists and antagonists”的两项研究成果,解析了2种小分子拮抗剂(Devazepide、Lintitript)和激动剂NN9056与A型人源缩胆囊素受体(Cholecystokinin receptor,CCKAR)结合的3个晶体结构,以及多肽激素CCK-8的CCKAR分别与3种不同G蛋白(Gs、Gi、Gq)偶联复合物和多肽Gastrin-17分别与B型缩胆囊素受体(CCKBR)和两种G蛋白(Gi、Gq)形成复合物的5个冷冻电镜结构。两项研究系统性地揭示了多种多肽和小分子配体特异性识别缩胆囊素受体亚型的结构基础,阐明了配体选择性和受体活化的分子机制,破解了CCKAR选择性偶联不同G蛋白的生命奥秘,从而为靶向该类受体的药物研发提供了重要信息。   缩胆囊素(Cholecystokinin,CCK)是早在1968年就被提取鉴定的胃肠激素之一。CCK和胃泌素(Gastrin)是酪氨酰磺酸化多肽家族成员,具有保守的羧基末端八肽序列。两者在胃肠道和中枢神经系统中含量丰富,通过与缩胆囊素受体结合发挥激素调节和神经递质的作用。缩胆囊素受体包括A和B两个亚型(CCKAR和CCKBR),属于A类G蛋白偶联受体(GPCR)。CCKAR特异性识别磺酸化的CCK,而CCKBR对磺酸化和非磺酸化的CCK和Gastrin均具有较强的亲和力。这两类CCK受体参与调控的生理功能包括饱腹感、胰酶分泌和胆囊收缩,同时也与焦虑、记忆和药物成瘾等相关,因而是肥胖症、2型糖尿病和焦虑症等疾病的潜在治疗靶标。高选择性CCKAR非肽类拮抗剂(如Devazepide和Lintitript)被开发用来治疗胃肠功能紊乱、神经性疼痛和胰腺癌等疾病,而其激动剂NN9056对肥胖症具有一定疗效。但由于低药效和生物利用度等问题,大多数靶向CCKR的候选药物终止于临床研究。因此,开展CCKR的结构与功能研究将深化对其配体识别机制的认识,助力相关新药的创制。   GPCR被配体激活后主要通过偶联细胞内的G蛋白进行信号转导。根据α亚基的不同,G蛋白可分为Gi/o、Gs、Gq/11和G12/13等四亚家族。虽然目前已经报道了不同GPCR与其下游G蛋白结合的大量复合物结构,但受体如何精确识别这四种G蛋白一直困扰着科研人员。由于CCKAR能够偶联这四种不同的G蛋白,因而成为研究GPCR与G蛋白选择性结合机制的模式受体。   在第一项研究中,蒋轶/徐华强/王明伟/杨德华联合团队解析了磺酸化CCK-8激活的CCKAR与Gq、Gs和Gi蛋白偶联的复合物冷冻电镜结构,分辨率分别为2.9埃、3.1埃和3.2埃(图1a)。结合结构分析和功能验证,该工作展示了内源多肽激素—磺酸化CCK-8(以下简称CCK-8)的结合模式:CCK-8的氨基末端由受体的三个胞外环(ECL)紧紧包裹,其羧基末端插入受体的正构口袋。他们还鉴定了识别CCK-8的关键氨基酸残基和磺酸化基团发挥CCK-8活性的关键位点:位于CCKAR上ECL2区域的R197与CCK-8第二位酪氨酸修饰的磺酸基通过盐键结合进而决定磺酸化多肽的高亲和力(图1b)。   此外,该研究也对CCKAR选择性偶联Gq、Gs和Gi的分子机理进行了阐述,并提出了ICL3参与CCKAR与Gq偶联的新机制。科研人员发现,偶联三种不同G蛋白的受体呈现相似的激活构象,然而受体与不同G蛋白结合界面的面积显示Gq>Gs>Gi的趋势。与之一致,CCKAR与其主要下游信号蛋白Gq偶联时产生的最大的激活效应(Emax)显著高于Gs和Gi。这些结果支持Gq是CCKAR主要偶联的G蛋白类型,明确了接触面积在G蛋白选择性识别中的作用。这项工作进一步证实了Gq、Gs和Gi蛋白α亚基α5螺旋的末端弯钩(Wavy hook)是CCKAR对G蛋白选择性的参与者(图1c)。在CCKAR与Gq的复合物中,他们还发现CCKAR胞内环ICL3的I296与Gαq亚基的一个疏水结合口袋结合,这也是首次在GPCR结构中观测到ICL3与Gα亚基的相互作用方式(图1d)。相反,由于Gαs和Gαi与Gαq在该疏水口袋残基组成的差异,CCKAR的相应ICL3区域与Gs和Gi不存在该疏水作用,说明ICL3决定了G蛋白之选择性。  在第二项研究中,赵强/吴蓓丽/王明伟/杨德华/赵素文联合团队解析了CCKAR与小分子拮抗剂Devazepide、Lintitript和激动剂NN9056结合的三个晶体结构,以及结合多肽Gastrin的CCKBR分别与Gi和Gq偶联的两个复合物冷冻电镜结构(图2a-e)。该工作揭示了多肽和小分子拮抗剂识别CCKR的分子机制,发现了ECL2是CCKAR和CCKBR选择性识别多肽配体的决定因素。ECL2上的H207与多肽中D2形成的氢键决定了CCKBR对CCK-8、CCK-8ns和Gastrin-17的高亲和力(图2f),而ECL2上的R197与多肽中Y7的磺酸基形成的盐键决定了CCK-8对CCKAR的高选择性(图2g)。同时,科研人员还发现N3336.55和R3366.58在CCKAR识别Devazepide和Lintitript过程中发挥了关键作用,为后继选择性靶向药物的开发奠定了基础。   此外,科研人员通过比对CCKAR结合拮抗剂Devazepide的结构、CCKAR结合激动剂NN9056的结构以及CCKAR同时结合激动剂CCK-8ns和Gq蛋白的结构,结合分子动力学模拟实验,阐释了CCKAR逐步激活的过程。相对于拮抗剂,激动剂在结合口袋中结合更深(图2h),随后引起PIF和FxxCWxP保守基序的变化(图2i和2j),进而导致受体胞内部分发生TM6和TM5向外以及TM7向内移动的激活态构象变化,从而揭示了CCKAR逐步激活的分子机制。  第一项研究由上海药物所蒋轶/徐华强研究团队领衔,联合王明伟/杨德华团队,并在英国剑桥大学Tristan I.Croll的帮助下完成。上海药物所博士后刘秋枫、研究员杨德华和特别研究助理庄友文为共同第一作者。第二项研究由上海药物所赵强/吴蓓丽领衔,联合王明伟/杨德华团队和上海科技大学赵素文团队,并在丹麦诺和诺德公司Ulrich Sensfuss和Steffen Reedtz-Runge等的帮助下完成。上海药物所博士研究生张雪锋、复旦大学药学院博士研究生何承霖、上海药物所博士研究生王沐、复旦大学基础医学院青年研究员周庆同、上海药物所研究员杨德华和博士后朱亚为本文共同第一作者。上海药物所为两篇论文的第一完成单位,冷冻电镜数据在上海药物所冷冻电镜中心收集。该工作获得了国家科技部重点研发计划、国家卫健委科技重大专项、国家自然科学基金委、中国科学院先导项目和上海市科技重大专项等经费的资助。   文章链接:   第一篇:https://www.nature.com/articles/s41589-021-00841-3   第二篇:https://www.nature.com/articles/s41589-021-00866-8 查看详细>>

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4 Nature | 上海药物所徐华强/蒋轶团队合作揭秘糖蛋白激素作用机制 2021-09-24

 2021年9月22日,中国科学院上海药物研究所徐华强/蒋轶团队,联合浙江大学张岩团队,在Nature杂志上发表了最新研究成果“Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signaling complexes”,首次解析了糖蛋白激素GPCR,即全长黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor,LHCGR)处于失活状态和多种激活状态下的四个结构。该工作揭示了绒毛膜促性腺激素(CG)识别LHCGR的分子机制,揭示了1期临床实验的小分子化合物Org43553与受体LHCGR相互作用细节模式;鉴定了糖蛋白激素选择性结合LHCGR和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)受体的关键氨基酸残基;提出了激素配体激活受体的“Push and Pull”模型。这些工作对理解糖蛋白激素识别和激活GPCR的机制,为临床开发替代激素治疗的小分子药物具有重要的理论和现实意义。   激素是人体的化学信使,控制着各个器官的生理功能,而下丘脑和脑下垂体是内分泌激素的控制中心。传统内分泌系统由三大分支组成,即下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)、下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)。其中,三种促性腺激素,包括促黄体生成素(luteinizing hormone,LH),促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和绒毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin,CG)是糖蛋白激素,调控HPG轴的关键生理功能,包括人体的性别发育,精子发生和卵子成熟,以及促进第二性特征的发育及维持。另一类糖蛋白激素促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)是HPT轴调节的关键糖蛋白激素,主要通过调控机体甲状腺素的水平从而调节人体代谢。这些激素均为临床重要的治疗药物,其中FSH和LH用于辅助生殖及体外受精,以及治疗女性不孕症和男性促性腺功能减退症等;CG用来诱导女性排卵,增加男性精子数量等。TSH与131I联合应用于甲状腺癌术后患者,抑制和消融残余癌组织等1。尽管几十年来糖蛋白激素的临床应用取得了成功,年销售额达数十亿美元,但糖蛋白激素如何激活人体细胞中受体的机制仍然未知。   四种糖蛋白激素的整体三维结构高度相似,均由一条保守的α链和激素特异性的β链组成。糖蛋白激素受体为A类G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR),其中,LH和CG共同作用于促黄体生成素/绒促性素受体(LHCGR),FSH作用于卵泡刺激素受体(FSHR),TSH作用于促甲状腺激素受体(TSHR)来发挥生理功能。与大多数A类GPCR不同,糖蛋白激素受体有约由340-420个氨基酸构成的巨大N端胞外区结构域(ECD),该结构域由富含亮氨酸的重复序列构成,且存在复杂的糖基化修饰。2005年Wayne A.Hendrickson研究组首次解析了FSH和FSHR的N端(1-268)胞外段的复合物晶体结构,揭示了FSH与受体相互作用的细节模式,同时他们提出了该受体在细胞膜表面可能以二聚体(dimer)的形式被激活进而发挥生理功能2。2012年,Xiaolin He研究组解析了FSH与FSHR完整胞外域的复合物晶体结构,进一步确证了连接受体胞外端和受体跨膜结构域的铰链区在激素识别和受体激活过程中的关键作用,并提出糖蛋白激素受体的激活模型,认为三聚体可能是受体发挥生理功能的形式3。然而,由于糖蛋白激素受体结构的特殊性,体外获得全长的该类蛋白困难重重。目前尚无全长糖蛋白激素及其受体复合物的结构被报道,极大地限制了人们对于该类受体的激素选择性,以及受体激活机制的理解。同时,结构信息的缺乏也制约了靶向该类受体的小分子治疗药物的研发。   联合研究团队采用单颗粒冷冻电镜技术,首次解析了3个近原子分辨率的全长LHCGR处于激活状态下的结构(图1),包括结合内源性激素CG的LHCGR(野生型)受体结构(4.3埃)、结合内源性激素CG的LHCGR(含持续性激活突变S277I)受体结构(3.8埃)以及结合内源性激素CG和小分子化合物Org43553的LHCGR(含持续性激活突变S277I)受体结构(3.2埃)。 该研究首次揭示了全长LHCGR的结构,以及CG与LHCGR相互作用的细节。研究人员通过大量尝试,克服了全长失活受体构象高度不稳定的技术难题,最终解析了失活状态下全长LHCGR的电镜结构,分辨率为3.8埃。通过对比激活LHCGR结构,研究人员发现受体的ECD发生了大约45度的偏转。通过进一步结构分析和功能试验验证,最终提出了LHCGR受体“Push and Pull”的受体激活模型(图2)。这也是第一个全长单独GPCR的电镜结构。  此外,研究人员还解析了处于1期临床试验中的小分子化合物Org43553与LHCGR相互作用的分子细节,揭示了Org43553的结合口袋,为临床开发针对LHCGR,FSHR和TSHR的选择性小分子药物替代激素治疗提供了重要的结构模板。   综上,本研究解析了首个糖蛋白激素受体——LHCGR的全长结构,揭示了LHCGR与其内源性激素配体CG的相互作用模式,解决了LHCGR和FSHR对于三种激素LH,CG,FSH的选择性问题。同时,研究率先提出了LHCGR的“Push and Pull”激活模型,并证实了这一独特的激活模型在糖蛋白GPCR中的普遍性。最后,本研究阐明了小分子化合物Org43553识别LHCGR的分子基础,为靶向糖蛋白激素受体的小分子药物开发奠定了结构基础。   本课题由中国科学院上海药物研究所徐华强/蒋轶研究团队联合浙江大学张岩团队,精诚合作,合力攻关,并在中国科学院上海药物研究所蒋华良院士、清华大学协和医院张抒扬教授,以及英国剑桥大学Tristan Croll的协助下完成。上海药物研究所博士生段佳、徐沛雨、上海药物研究所程曦副研究员和浙江大学基础医学院附属邵逸夫医院毛春友研究员,为本文共同第一作者。该工作得到国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委及浙江省自然基金委等项目的资助。   全文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03924-2 参考文献 1.Jiang,X.,Dias,J.A.&He,X.Structural biology of glycoprotein hormones and their receptors:insights to signaling.Mol Cell Endocrinol 382,424-451,doi:10.1016/j.mce.2013.08.021(2014). 2.Fan,Q.R.&Hendrickson,W.A.Structure of human follicle-stimulating hormone in complex with its receptor.Nature 433,269-277,doi:10.1038/nature03206(2005). 3.Jiang,X.et al.Structure of follicle-stimulating hormone in complex with the entire ectodomain of its receptor.Proc Natl Acad Sci US A109,12491-12496,doi:10.1073/pnas.1206643109(2012). 查看详细>>

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