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  • 苏州医工所马汉彬课题组开发出全集成数字微流控平台及片上并行化学发光免疫检测新方法
  • Nat. Chem. Biol. 背靠背 | 上海药物所揭示缩胆囊素受体识别配体和G蛋白选择性的分子机制
  • Nature | 上海药物所徐华强/蒋轶团队合作揭秘糖蛋白激素作用机制
  • ANGEW | 上海药物所研究团队构建出多样化的螺杂环分子骨架
  • 杜文斌团队在微流控液滴超高通量皮升注射技术方面取得新进展
  • 武汉植物园在揭示资源脉冲作用强度和时间对植物入侵影响的研究中取得新进展
  • 武汉植物园在风毛菊属植物适应高海拔环境研究中取得进展
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英国启动第二代新冠疫苗临床试验

英国研究人员20日在曼彻斯特启动第二代新冠疫苗的Ⅰ期临床试验。研发人员认为,该疫苗有望诱导对多种新冠变异毒株的免疫反应,可提供比现有第一代mRNA(信使核糖核酸)疫苗更持久的免疫力。 当天,由美国格里茨通制药公司和英国方面合作展开的Ⅰ期临床试验在英国国家健康研究所曼彻斯特临床研究中心启动,最先接种的志愿者是一对60多岁的夫妇。 由英国曼彻斯特大学和英格兰国民保健署信托基金会推出的这款疫苗被称为GRT-R910,是自扩增mRNA(SAM)新冠疫苗。 第一代mRNA疫苗以新冠病毒表面的刺突蛋白为靶点,通过向人体输送刺突蛋白的遗传物质或遗传信息来诱导免疫反应。研究人员表示,病毒表面的刺突蛋白等会不断进化,可部分逃离免疫系统攻击,而新一代疫苗有望帮助人体产生特殊的免疫细胞和抗体来中和病毒,并阻止病毒感染细胞。 临床试验负责人安德鲁·乌斯季阿诺夫斯基教授当天接受新华社记者采访时说,与此前疫苗不同,新型疫苗的设计思路是不仅可以通过刺突蛋白诱导免疫反应,还可通过病毒中不易发生变异的其他蛋白诱导免疫反应,不仅能激发抗体生成,还能激发细胞的免疫反应,从而对抗更多变异毒株,免疫力也更持久。 曼彻斯特大学表示,Ⅰ期临床试验计划招募20名志愿者,试验数据预计将于明年第一季度公布。此外,临床前研究结果将于今年晚些时候发布。 乌斯季阿诺夫斯基说,GRT-R910如果作为疫苗加强针接种,将有望诱导人体更强、更持久和广泛的免疫反应,这对持续保护脆弱群体、防控新冠感染造成的住院和死亡风险至关重要,但目前这款疫苗仍处于研发阶段。

2021-09-24  (点击量:3)

抗新冠药物EG-009A在印度获批进入二期临床试验

近日,深圳埃格林医药有限公司(以下简称“埃格林医药”)宣布,印度医药监管部门DCGI正式批准该公司用于治疗新冠病毒肺炎的注射药物EG-009A在印度开展的二期临床试验。 EG-009A是埃格林医药的十三条研发管线之一,将用于治疗由新冠病毒感染引起的细胞因子风暴(Cytokine Release Syndrome,CRS)。印度是新冠肺炎变异体德尔塔毒株肆虐的主要地区之一,此次获批开展的二期临床试验,主要是为了理解EG-009A在德尔塔变种病毒所致中重度新冠肺炎患者身上的疗效。据了解,这是全球第一个以德尔塔变种新冠病毒肺炎为主要研究目标的临床试验,因此具有重大的临床学意义。 根据世界卫生组织(WHO)的统计数据,截至2021年9月,全球新冠肺炎感染人数已达到约2.3亿,死亡人数超过460万。在印度,新冠肺炎感染人数已超过3300万,死亡人数达44万。WHO在2021年7月公布,德尔塔变种病毒(Delta Variant,B.1.617.2)已传播至132个国家和地区,其在英国和印度的感染情况尤为严重。在英、印两国,约90%的新增确诊病例是由德尔塔毒株引起的。 深圳埃格林医药的CEO杜新博士指出: “美国FDA已经批准了我们公司在美国开展EG-009A治疗中重度新冠肺炎的二期临床试验。这是一个国际多中心临床试验,而且试验地区将扩大至巴西和阿根廷。此次在印度获批的二期临床试验是我们在美洲之外开展的第一个临床试验。我们感谢印度医药监管部门DCGI在审评过程中对我们的支持。 新冠肺炎是目前对全人类威胁最大的疾病,而且新冠病毒的经常性变异将会使部分现有疫苗丧失预防作用。细胞因子风暴的发生和新冠病人的死亡率密切相关,根据一份英国帝国理工学院发表的临床数据,入院时有高度细胞因子风暴风险的新冠患者组死亡率高达5.9%(Vizcaychipi,et al,Braz JInfect Dis.2020;24:412-421),因此抑制新冠病毒所致细胞因子风暴是治疗中重度新冠肺炎和降低新冠病人死亡率的重要手段。 EG-009A是一款高选择性糖皮质激素受体调节剂,临床前药理学实验显示该药对于新冠病毒所致细胞因子风暴的清晰疗效。为了应对不同的病毒变异体引起的中重度新冠肺炎,我们将在全球多地开展临床试验。 此次在印度开展的实验是我们在印度开展的第一个临床试验,我们将和印度的CRO团队通力合作,尽快开展并顺利完成这一临床试验。在未来数月,我们的临床试验将扩展的其他国家,为EG-009A产品的有效性和广谱性提供坚实的数据基础。”

2021-09-24  (点击量:3)

苏州医工所马汉彬课题组开发出全集成数字微流控平台及片上并行化学发光免疫检测新方法

 数字微流控(Digital microfluidics)是一种通过电极阵列,在芯片上利用电信号对微量液体的运动进行精准操纵的技术,现今已广泛应用于化学合成、生物分析、疾病诊断等领域。该技术利用了半导体技术及消费电子的设计理念,可以在手掌大小的微流控芯片上,在无需外设的辅助下,可以自动的实现快速在场体外诊断(POCT)。芯片具备高度兼容性,可用于定量分析多种蛋白质和生物分子。   该技术的原理是通过改变芯片电极的电压来对应地改变其表面的亲疏水性,进而使液滴在相邻电极表面的接触角产生差异,从而使液滴在不同方向存在表面张力的差异,以此操纵液滴产生定向移动、分裂、合并等现象。其中,如何高效、稳定地生成微液滴是数字微流控技术的核心,也是其难点所在。在实际操作中,当芯片间隙与电极的尺寸的比值超过某一阈值时,液滴撕裂成为更小的液滴将变得异常困难。这一个因素的存在,导致当芯片结构和尺寸固定时,可生成液滴的最小体积也被限制。如果能够突破这一限制,生成体积更小的液滴,则可以在有限的芯片区域内实现更多检测,提高系统的检测通量。同时由于产生的液滴进一步缩小,片上样品稀释、磁珠清洗等具体实验的灵活性将显著提高,极大地拓宽了数字微流控技术在POCT方向的应用潜力。  近日,中国科学院苏州生物医学工程技术研究所马汉彬研究员课题组与长春理工大学、广东奥素液芯微纳科技有限公司(ACXEL)合作、创新性的提出了一种名为“One-to-three”的数字微流控液滴生成新方法。该方法基于液滴对称撕裂可在几何中心位置保持表面张力平衡的原理,将一个大液滴分成三个液滴,包括一个在不改变数字微流控芯片几何尺寸的情况下高效分离出“高纵横比”的小液滴。该液滴撕裂方法超出了介电润湿数字微流控的几何极限。   结合“One-to-three”液滴生成的优势,团队整合了磁吸模块、光学检测模块、三轴操控模块、液滴驱动系统等,开发了一套具备全自动路径编译、检测数据读取、三轴定外控制的软件。通过对系统不断的测试优化,成功构建了整套全自动数字微流控化学发光免疫分析平台。   该高度集成的平台可快速完成高效的磁珠洗涤。最终,实现了在一个芯片上可以同时并行检测5个B型利钠肽样本,整个免疫测定过程仅约需要10分钟。完成了从理论突破,功能设计及工程化开发的全流程。该研究成果可应用于人类血清中B型利钠肽的定量快速检测,对心衰的诊断、预后评估、病情监测、指导治疗等方面均具有一定价值。  相关研究成果以“One-to-three”droplet generation in digital microfluidics for parallel chemiluminescence immunoassays为题,发表于微流控技术顶级学术期刊Lab on achip,选为内封面论文,并收录入2021热点论文集。第一作者为博士生靳凯,通讯作者为医工所马汉彬研究员和长春理工大学李金华教授。   论文链接:http://xlink.rsc.org/?DOI=D1LC00421B

2021-09-24  (点击量:3)

Nat. Chem. Biol. 背靠背 | 上海药物所揭示缩胆囊素受体识别配体和G蛋白选择性的分子机制

北京时间2021年9月23号,中国科学院上海药物研究所蒋轶/徐华强团队、赵强团队、吴蓓丽团队、王明伟/杨德华团队和上海科技大学赵素文团队于Nature Chemical Biology背靠背在线发表了题目分别为”Ligand recognition and Gprotein-coupling promiscuity of cholecystokinin Areceptor”和“Structures of the human cholecystokinin receptors bound to agonists and antagonists”的两项研究成果,解析了2种小分子拮抗剂(Devazepide、Lintitript)和激动剂NN9056与A型人源缩胆囊素受体(Cholecystokinin receptor,CCKAR)结合的3个晶体结构,以及多肽激素CCK-8的CCKAR分别与3种不同G蛋白(Gs、Gi、Gq)偶联复合物和多肽Gastrin-17分别与B型缩胆囊素受体(CCKBR)和两种G蛋白(Gi、Gq)形成复合物的5个冷冻电镜结构。两项研究系统性地揭示了多种多肽和小分子配体特异性识别缩胆囊素受体亚型的结构基础,阐明了配体选择性和受体活化的分子机制,破解了CCKAR选择性偶联不同G蛋白的生命奥秘,从而为靶向该类受体的药物研发提供了重要信息。   缩胆囊素(Cholecystokinin,CCK)是早在1968年就被提取鉴定的胃肠激素之一。CCK和胃泌素(Gastrin)是酪氨酰磺酸化多肽家族成员,具有保守的羧基末端八肽序列。两者在胃肠道和中枢神经系统中含量丰富,通过与缩胆囊素受体结合发挥激素调节和神经递质的作用。缩胆囊素受体包括A和B两个亚型(CCKAR和CCKBR),属于A类G蛋白偶联受体(GPCR)。CCKAR特异性识别磺酸化的CCK,而CCKBR对磺酸化和非磺酸化的CCK和Gastrin均具有较强的亲和力。这两类CCK受体参与调控的生理功能包括饱腹感、胰酶分泌和胆囊收缩,同时也与焦虑、记忆和药物成瘾等相关,因而是肥胖症、2型糖尿病和焦虑症等疾病的潜在治疗靶标。高选择性CCKAR非肽类拮抗剂(如Devazepide和Lintitript)被开发用来治疗胃肠功能紊乱、神经性疼痛和胰腺癌等疾病,而其激动剂NN9056对肥胖症具有一定疗效。但由于低药效和生物利用度等问题,大多数靶向CCKR的候选药物终止于临床研究。因此,开展CCKR的结构与功能研究将深化对其配体识别机制的认识,助力相关新药的创制。   GPCR被配体激活后主要通过偶联细胞内的G蛋白进行信号转导。根据α亚基的不同,G蛋白可分为Gi/o、Gs、Gq/11和G12/13等四亚家族。虽然目前已经报道了不同GPCR与其下游G蛋白结合的大量复合物结构,但受体如何精确识别这四种G蛋白一直困扰着科研人员。由于CCKAR能够偶联这四种不同的G蛋白,因而成为研究GPCR与G蛋白选择性结合机制的模式受体。   在第一项研究中,蒋轶/徐华强/王明伟/杨德华联合团队解析了磺酸化CCK-8激活的CCKAR与Gq、Gs和Gi蛋白偶联的复合物冷冻电镜结构,分辨率分别为2.9埃、3.1埃和3.2埃(图1a)。结合结构分析和功能验证,该工作展示了内源多肽激素—磺酸化CCK-8(以下简称CCK-8)的结合模式:CCK-8的氨基末端由受体的三个胞外环(ECL)紧紧包裹,其羧基末端插入受体的正构口袋。他们还鉴定了识别CCK-8的关键氨基酸残基和磺酸化基团发挥CCK-8活性的关键位点:位于CCKAR上ECL2区域的R197与CCK-8第二位酪氨酸修饰的磺酸基通过盐键结合进而决定磺酸化多肽的高亲和力(图1b)。   此外,该研究也对CCKAR选择性偶联Gq、Gs和Gi的分子机理进行了阐述,并提出了ICL3参与CCKAR与Gq偶联的新机制。科研人员发现,偶联三种不同G蛋白的受体呈现相似的激活构象,然而受体与不同G蛋白结合界面的面积显示Gq>Gs>Gi的趋势。与之一致,CCKAR与其主要下游信号蛋白Gq偶联时产生的最大的激活效应(Emax)显著高于Gs和Gi。这些结果支持Gq是CCKAR主要偶联的G蛋白类型,明确了接触面积在G蛋白选择性识别中的作用。这项工作进一步证实了Gq、Gs和Gi蛋白α亚基α5螺旋的末端弯钩(Wavy hook)是CCKAR对G蛋白选择性的参与者(图1c)。在CCKAR与Gq的复合物中,他们还发现CCKAR胞内环ICL3的I296与Gαq亚基的一个疏水结合口袋结合,这也是首次在GPCR结构中观测到ICL3与Gα亚基的相互作用方式(图1d)。相反,由于Gαs和Gαi与Gαq在该疏水口袋残基组成的差异,CCKAR的相应ICL3区域与Gs和Gi不存在该疏水作用,说明ICL3决定了G蛋白之选择性。  在第二项研究中,赵强/吴蓓丽/王明伟/杨德华/赵素文联合团队解析了CCKAR与小分子拮抗剂Devazepide、Lintitript和激动剂NN9056结合的三个晶体结构,以及结合多肽Gastrin的CCKBR分别与Gi和Gq偶联的两个复合物冷冻电镜结构(图2a-e)。该工作揭示了多肽和小分子拮抗剂识别CCKR的分子机制,发现了ECL2是CCKAR和CCKBR选择性识别多肽配体的决定因素。ECL2上的H207与多肽中D2形成的氢键决定了CCKBR对CCK-8、CCK-8ns和Gastrin-17的高亲和力(图2f),而ECL2上的R197与多肽中Y7的磺酸基形成的盐键决定了CCK-8对CCKAR的高选择性(图2g)。同时,科研人员还发现N3336.55和R3366.58在CCKAR识别Devazepide和Lintitript过程中发挥了关键作用,为后继选择性靶向药物的开发奠定了基础。   此外,科研人员通过比对CCKAR结合拮抗剂Devazepide的结构、CCKAR结合激动剂NN9056的结构以及CCKAR同时结合激动剂CCK-8ns和Gq蛋白的结构,结合分子动力学模拟实验,阐释了CCKAR逐步激活的过程。相对于拮抗剂,激动剂在结合口袋中结合更深(图2h),随后引起PIF和FxxCWxP保守基序的变化(图2i和2j),进而导致受体胞内部分发生TM6和TM5向外以及TM7向内移动的激活态构象变化,从而揭示了CCKAR逐步激活的分子机制。  第一项研究由上海药物所蒋轶/徐华强研究团队领衔,联合王明伟/杨德华团队,并在英国剑桥大学Tristan I.Croll的帮助下完成。上海药物所博士后刘秋枫、研究员杨德华和特别研究助理庄友文为共同第一作者。第二项研究由上海药物所赵强/吴蓓丽领衔,联合王明伟/杨德华团队和上海科技大学赵素文团队,并在丹麦诺和诺德公司Ulrich Sensfuss和Steffen Reedtz-Runge等的帮助下完成。上海药物所博士研究生张雪锋、复旦大学药学院博士研究生何承霖、上海药物所博士研究生王沐、复旦大学基础医学院青年研究员周庆同、上海药物所研究员杨德华和博士后朱亚为本文共同第一作者。上海药物所为两篇论文的第一完成单位,冷冻电镜数据在上海药物所冷冻电镜中心收集。该工作获得了国家科技部重点研发计划、国家卫健委科技重大专项、国家自然科学基金委、中国科学院先导项目和上海市科技重大专项等经费的资助。   文章链接:   第一篇:https://www.nature.com/articles/s41589-021-00841-3   第二篇:https://www.nature.com/articles/s41589-021-00866-8

2021-09-24  (点击量:3)

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