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  • Nat Commun |上海药物所余学奎团队阐释疱疹病毒基因组包装、稳定及释放过程的“压力感应和调控”分子机制
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JAK抑制剂治疗新冠肺炎!辉瑞tofacitinib(托法替尼)3期临床降低COVID-19肺炎住院患者死亡/呼吸衰竭风险!

近日,评估口服JAK抑制剂托法替尼(tofacitinib)治疗COVID-19肺炎住院患者3期临床试验STOP-COVID(NCT04469114)的结果发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)。结果显示,与安慰剂相比,托法替尼能显著降低COVID-19住院患者的死亡或呼吸衰竭风险。文章详见:Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia。 STOP-COVID是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的3期临床试验,在未接受无创或有创通气的COVID-19肺炎住院成人患者中开展,旨在评估托法替尼相对于安慰剂的疗效和安全性。研究中,这些患者按1:1的比例随机分配,接受托法替尼(10mg,口服,每日2次)或安慰剂(口服,每日2次),治疗14天或直至出院。2组患者同时接受标准护理。 该研究的主要结果指标是:采用8分顺序量表进行评估(分数:1-8,分数越低表示病情越差),28天内死亡或呼吸衰竭的发生率。该研究还评估了全因死亡率和安全性。8分顺序量表中:1分(死亡)、2分(住院,采用有创机械通气或ECMO)、3分(住院,使用无创通气或高流量氧气设备)、4分(住院,需要补氧)、5分(住院,不需要补氧-需要持续的医疗护理[与COVID-19相关或其他])、6分(住院,不需要补氧-不再需要持续的医疗护理)、7分(不住院,活动受限和/或需要家庭补氧)、8分(不住院,活动无限制)。 该研究中在巴西15个临床中心入组了289例患者。总的来说,89.3%的患者在住院期间接受了糖皮质激素治疗。到第28天,托法替尼组和安慰剂组的累计死亡或呼吸衰竭发生率分别为18.1%、29.0%(RR=0.63;95%CI:0.41-0.97;p=0.04)。托法替尼组和安慰剂组分别为2.8%、5.5%的患者在28天内因任何原因死亡(HR=0.49;95%CI:0.15-1.63)。与安慰剂组相比,托法替尼组在8分顺序量表上得分较差的比例几率在第14天为0.60(95%CI:0.36-1.00)、第28天为0.54(95%CI:0.27-1.06)。托法替尼组有20例患者(14.1%)、安慰剂组有17例患者(12.0%)发生严重不良事件。 结论:在因COVID-19肺炎主要的成人患者中,与安慰剂组相比,托法替尼组在28天内的死亡或/呼吸衰竭的风险更低。 新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染的严重表现与白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和其他细胞因子以一种名为细胞因子风暴模式驱动的过度免疫反应相关。托法替尼(tofacitinib)是一种口服的Janus激酶1和3(JAK1/JAK3)选择性抑制剂、对JAK2具有功能选择性。托法替尼能够在细胞因子与其受体结合后阻断细胞内转导通路,因此不会触发细胞反应,而是间接抑制细胞因子的产生。托法替尼还调节干扰素和IL-6的作用,减少1型和17型辅助性T细胞释放细胞因子,这与急性呼吸窘迫综合征的发病机制有关。因此,托法替尼在炎症级联反应多个关键途径上的作用,可能会改善COVID-19住院患者的进行性、炎症驱动的肺损伤。 托法替尼是辉瑞口服抗炎药Xeljanz的活性药物成分。Xeljanz于2012年美国批准上市,截至目前已获批4个治疗适应症:类风湿性关节炎(RA,成人)、银屑病关节炎(PsA,成人)、溃疡性结肠炎(UC,成人)、活动性多关节病程的幼年特发性关节炎(pcJIA,≥2岁)。托法替尼尚未被批准或授权用于治疗COVID-19患者。 值得一提的是,美国FDA最近扩大了礼来/Incyte口服JAK抑制剂Olumiant(中文商品名:艾乐明,通用名:baricitinib,巴瑞替尼)的紧急使用授权(EUA),允许联用或不联用瑞德西韦(remdesivir)进行治疗COVID-19住院患者,而EUA此前仅限于与瑞德西韦联合使用。 2020年11月,美国FDA授予Olumiant EUA:将Olumiant联合Veklury(remdesivir,瑞德西韦),用于疑似或经实验室确认为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)、需要补氧/无创或有创机械通气/体外膜肺氧合(ECMO)、年龄≥2岁的住院成人和儿科患者。EUA推荐剂量为:每天一次4mg剂量Olumiant,持续14天或直至出院。 FDA扩大Olumiant EUA,基于治疗住院COVID-19患者3期COV-BARRIER(NCT04421027)研究的数据。该研究结果于今年4月公布,数据显示:到第28天,虽然研究没有达到主要终点,但与安慰剂+标准护理(SoC,包括皮质类固醇和瑞德西韦)相比,Olumiant+标准护理将死亡风险降低了39%(p=0.0018)。

2021-08-01  (点击量:4)

Nature | 上海药物所与中科院脑智卓越中心合作揭示抗抑郁药氯胺酮靶向人源NMDA受体的分子机制

2021年7月28日23时,《自然》期刊在线发表题为《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》的研究论文,该研究由中科院上海药物所罗成课题组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)竺淑佳课题组合作完成。该研究通过冷冻电镜解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构,确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,并进一步通过分子动力学模拟分析了氯胺酮与受体的结合模式,结合电生理功能实验,阐明了氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础。该研究为靶向NMDA受体设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。   抑郁症影响了全球3亿多人口,每年有近80万抑郁患者自杀。传统的抗抑郁药多数作用于单胺能神经系统,需要持续用药数周甚至数月后才能起效,并且对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗效果。氯胺酮作为能快速起效的新型抗抑郁药,一剂亚麻醉剂量的用药几小时内就能显著改善患者的情绪低落、自我评价低等负面症状,甚至减弱患者自杀意念,尤其对难治性抑郁症有治疗效果,是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。但是,氯胺酮会造成分离性幻觉等副作用,并有作为娱乐性毒品被滥用的风险,极大地限制了它的临床应用。因此,研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药,一直是全世界众多科学家努力的方向。   已有的研究显示,氯胺酮作为大脑内重要的谷氨酸门控离子通道NMDA受体的阻断剂,可通过抑制NMDA受体通道活性,参与到突触传递及突触可塑性信号通路的调控,进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。因此,解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用,对基于氯胺酮/NMDA受体复合物结构设计新型抗抑郁药的研究具有重要意义。   在该研究中,竺淑佳团队首先利用冷冻电镜技术解析了氯胺酮结合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型NMDA受体的三维结构,这两种NMDA受体是成年哺乳动物脑内表达最丰富的亚型。在NMDA受体的跨膜区发现了氯胺酮的电子云密度图,进而确认了氯胺酮的结合位点在离子通道的门控与选择性过滤器中间的空腔内。空腔顶部和底部分别由极性氨基酸苏氨酸和天冬酰胺组成,空腔中部由疏水氨基酸颉氨酸和亮氨酸组成。   为了进一步解析受体与氯胺酮之间的相互作用,罗成团队通过分子动力学模拟分析了氯胺酮在空腔内的动态变化,发现氯胺酮在空腔内存在“upper(向上)“和”lower(向下)“两种构象,而冷冻电镜捕捉到了”upper“构象。进一步,研究人员通过结合自由能分析发现GluN2A-L642对氯胺酮结合能的贡献最大,其疏水侧链可与氯胺酮形成疏水作用,同时发现GluN1-N616会与氯胺酮形成氢键作用。进而,竺淑佳团队通过点突变筛选及电生理实验发现这两个位点的突变会显著影响氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的效力,进一步证实了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)是参与氯胺酮结合的关键氨基酸,在氯胺酮抑制通道活性过程中发挥重要作用。   该研究通过电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,并结合分子动力学模拟揭示了GluN1-N616的氢键作用和GluN2A-L642的疏水作用在氯胺酮稳定结合在NMDA受体的通道空腔内并阻断通道的过程中起着关键作用。研究还进一步探讨了手性异构体R-氯胺酮和S-氯胺酮在结合和分子机制上的相同点和差异点。这一系列发现为基于NMDA受体结构设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。   中科院脑智卓越中心博士研究生张友谊、章彤彤与浙江理工大学副教授叶飞为该论文共同第一作者,中科院脑智卓越中心竺淑佳研究员与中科院上海药物所罗成研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到了中科院生物物理所生物成像中心的大力支持,获得国家自然科学基金委员会、中国科学院和上海市的资助。 全文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03769-9

2021-07-29  (点击量:15)

Nat Commun |上海药物所余学奎团队阐释疱疹病毒基因组包装、稳定及释放过程的“压力感应和调控”分子机制

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)属于疱疹病毒科β亚家族,是一种在人类中广泛传播的双链DNA包膜病毒。HCMV感染会给免疫能力低下的人群(如器官移植患者或艾滋病人)带来致命的危害,此外还会引起胎儿死亡和新生儿出身缺陷等后果。HCMV具有典型的疱疹病毒三层架构:最外层是含有糖蛋白的脂质双分子层包膜(envelope);最内层是包含dsDNA基因组的准二十面体核衣壳(nucleocapsid);外层包膜和内层核衣壳之间是由蛋白质组成的间层(tegument)。负责基因组包装和转运的核衣壳已成为疱疹病毒新型药物开发的重要靶标。疱疹病毒基因组的包装过程受到核衣壳内部基因组压力的调控,通过一种被称为“head-full”的机制完成单位长度的基因组包装。而Portal不仅作为病毒基因组进出的通道,也被认为是其内部压力的感受器(pressure sensor)。HCMV的基因组(235 kb)是已知人类病毒中最大的,而其核衣壳粒径大小却与其他疱疹病毒的衣壳大小相似,虽然已有多个α-(herpes simplex virus,HSV)和γ-亚家族(Kaposi’s sarcoma-associated virus,KSHV和Epstein-Bar virus,EBV)疱疹病毒的portal原位结构获得解析,但疱疹病毒portal如何感知这些不同的“head-full”信号以及核衣壳如何通过压力变化精准调控基因组转运过程等科学问题尚未阐明。   2021年7月28日,Nature Communications杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所余学奎研究员团队完成的题为Structural Basis for Genome Packaging,Retention,and Ejection in Human Cytomegalovirus的研究长文。该研究利用冷冻电镜技术解析了首个β亚家族疱疹病毒—HCMV的高分辨率portal与衣壳顶点结合组分(capsid vertex-specific components,CVSC)的原位结构,为理解疱疹病毒基因组包装、稳定和释放过程中“压力感应与调控”的分子机制提供了新思路。   在这项研究中,研究人员通过优化HCMV病毒培养方案,制备出包膜完整的高质量HCMV样品并利用冷冻电镜技术解析出HCMV核衣壳portal和CVSC高分辨率原位结构。区别于已报道的其它疱疹病毒portal具有的5次(C5)-12次(C12)的双重对称失配结构特征,HCMV核衣壳portal原位结构呈现出C5-C6-C12的三重对称失配,分别是:C5 10-helix anchor结构域,C6 portal turret结构域和C12 main body结构域。其中,10-helix anchor首次在疱疹病毒中发现,其与紧密环绕portal的一段DNA(pDNA)发生互作。而pDNA在不同疱疹病毒中结构保守,研究人员认为其功能是在基因组包装过程中压缩portal,同时portal也在内部压力的推动下向外移动。当portal达到最外位置且最紧密构象时,便触发“head-full”信号。研究人员进一步提出HCMV特有的10-helix anchor通过作用于pDNA发挥“阻尼器”功能延缓核衣壳达到“head-full”状态,从而实现超大基因组的包装;其次,具有6次对称的portal turret通过其中一组helix结构与相邻一个主要衣壳蛋白的N端helix结构(N-latch)发生互作,为稳定核衣壳内部超大基因组提供重要支持;此外,研究人员发现病毒包膜破裂后核衣壳在portal顶点会发生整体位移和局部构象变化,提示病毒通过包膜融合侵入细胞过程中,portal在感应内外压力变化后能够做出及时反馈以保证其内部基因组的稳定和正确释放。   研究人员在前期研究中发现作用于衣壳顶点的CVSC在不同疱疹病毒中的结合数量不同,且与病毒基因组大小呈反相关关系,因此提出了一种由CVSC辅助的“压力调控”新机制来实现病毒基因组的转运。本研究则进一步为该论点提供了支持。研究人员发现HCMV的CVSC结合量显著低于HSV-1、KSHV和EBV,而与之形成对比的是,HCMV包装的基因组是最大的。   综上,研究团队描绘了HCMV核衣壳portal的结构保守性与适应性分子特征,并进一步探讨了CVSC在病毒基因组转运中的新功能,同时结合病毒包膜融合前后核衣壳所发生的构象变化,系统地阐述了疱疹病毒实现病毒基因组包装、稳定以及释放几个关键步骤精准调控的分子机制。   上海药物所余学奎课题组副研究员李智海、硕士研究生庞晶晶与工程师冬黎黎为本论文的共同第一作者,余学奎研究员为本论文的通讯作者。该项工作获得了上海药物所冷冻电镜研究中心的大力支持。该项目获得了国家自然科学基金、上海市自然科学基金与上海扬帆计划资助。   原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-24820-3

2021-07-29  (点击量:15)

第三届农业科学技术与生态工程国际学术会议(ASTEE 2021)

第三届农业科学技术与生态工程国际学术会议(ASTEE 2021)定于2021年8月20-22日在中国杭州隆重举行。会议主要围绕农业科学技术与生态工程等研究领域展开讨论。会议旨在为从事农业科学技术与生态工程研究的专家学者、工程技术人员、技术研发人员提供一个共享科研成果和前沿技术,了解学术发展趋势,拓宽研究思路,加强学术研究和探讨,促进学术成果产业化合作的平台。大会诚邀国内外高校、科研机构专家、学者,企业界人士及其他相关人员参会交流。 大会官网:https://ais.cn/u/fY3E7v 大会时间:2021年8月20-22日 大会地点:中国-杭州 AEIC学术交流中心是由多所国内外高校、科研院所和企业联合创建的一个优秀的国际学术会议品牌,简称AEIC。AEIC致力于科技信息的传播、学者科研交流、社会热点深剖、生活科普分享等与学术相关的交流活动,自2014年起、已成功举办500场国际学术会议,参与人数突破60000人次。会议主题涵括能源与环境、计算机科学、电子信息工程、水利土木工程、机械自动化、材料与制造技术、生物工程、地球科学、经管金融、人文社科等主流学科。AEIC以“忠于学术、服务学者”为理念,秉承“专业、专心、专注”的学术服务精神,让学术交流更简单。

2021-07-27  (点击量:15)

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