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吴边研究组在NSR发表无痕蛋白质酶法合成方法

蛋白质是所有生命的物质基础,也是生物体行使功能最重要的载体。蛋白质的获取与改造长久以来一直是生命科学研究的核心问题之一。虽然经典重组表达技术能够提供天然蛋白质,但其所能利用的分子砌块受到20种天然氨基酸的限制。伴随着蛋白质组学研究和生物医药产业的迅速发展,人们对于具有化学修饰与新型胺基单元的非天然蛋白质的需求与日俱增。因此,突破生物学中心法则的限制,创造出任意结构的蛋白质,不仅可以拓展人们对蛋白质这一生命核心元件的理解,也是人工设计生命的重要基础,具有深刻的科学意义。   从化学本质分析,蛋白质是胺基单元通过碳氮成键反应形成的生物大分子。因此,蛋白质的人工合成关键在于碳氮成键反应的精准控制。近年来,以多肽固相合成与特异性拼接为核心的蛋白质合成和修饰技术蓬勃发展,打破了核糖体合成系统仅能使用天然及少数非天然氨基酸的瓶颈。蛋白质人工合成技术能实现各种类型的化学修饰,拓宽了人类在原子水平上人工构筑蛋白质的可能性。然而,目前主流的多肽拼接方法均需设计特殊的连接位点,在连接位点处留下相应的“疤痕”。  中科院微生物研究所吴边研究员的团队长期从事基于计算的微生物碳氮成键酶的机制解析与设计重构工作。近日,该团队与费森尤斯集团合作在National Science Review报道了他们关于无痕蛋白质酶法合成平台PALME的研究成果。该平台基于合成生物学理念,对微生物酶资源进行深度挖掘与大尺度计算重塑设计,围绕复杂体系下的碳氮成键反应,串联多个催化元件,可以对不同来源的多肽链进行活化和无痕拼接,进而实现完整蛋白质的酶法合成。   PALME平台由上游的活化模块和下游的连接模块组成。该平台对底物序列无特定限制,能够以固相合成多肽、重组表达的天然蛋白质等作为输入;仅需在C端引入一个额外甘氨酸,即可由多肽氧化酶、裂解酶和修饰酶共同组成的活化模块对C-端甘氨酸定向无痕活化;活化后的多肽随即被下游的连接模块所识别,在广谱人工多肽连接酶(Peptiligase系列酶)的催化作用下,与另一多肽完成拼接。该平台选用的催化元件具有高度的位置选择性,因此能够合成N/C端修饰蛋白质、中段修饰蛋白质、环状蛋白质等各种结构的蛋白质,为人工蛋白质合成提供全局解决方案。  为展示PALME平台的能力,该团队合成了一系列重要的药物多肽与非天然蛋白质。在新型糖尿病药物艾塞那肽的全合成案例中,首次实现了固相合成多肽的N-to-C酶法级联组装。在环化合成实验中,实现了无天然环化酶识别位点的SMAP抗菌肽环化。在功能蛋白的半合成实验中,该团队成功将化学合成片段与重组蛋白质拼装,所获得的半合成异构酶表现出与完整重组酶等效的催化活性。此外,他们还展示了极具挑战的蛋白质双向连接,将化学合成的多肽的两端分别与其他重组蛋白质进行拼装,实现了无自然化学连接位点的乙酰化修饰蛋白质的合成,成功的扩展了蛋白质人工合成的应用空间。  近年来,人工智能技术对蛋白质结构预测与功能设计领域产生了颠覆性的影响。合成生物学家开始突破天然氨基酸的限制,将高阶的化学变化引入到蛋白质的设计空间中。该平台为非天然功能蛋白质的构筑提供了工具,为扩展人类设计、合成生物大分子元件的能力提供了支撑。   中国科学院微生物研究所的高级工程师李瑞峰、博士研究生朱彤以及费森尤斯的Schmidt博士为该研究的共同第一作者,费森尤斯的Nuijens博士与微生物所吴边研究员为共同通讯作者。该工作的完成还得到微生物研究所方敏研究员与严景华研究员的大力协助。该项研究得到了国家重点研发计划合成生物学专项、国家自然科学基金优秀青年基金项目、中国科学院先导专项、战略生物资源服务网络计划生物资源衍生库、前沿科学研究计划“从0到1”原始创新项目的支持。   论文链接:https://doi.org/10.1093/nsr/nwab158

2021-09-15  (点击量:83)

Cancer Research | 上海药物所发现高胆固醇血症促进膀胱癌发展的新机制

 2021年9月3日,中国科学院上海药物研究所黄锐敏团队、复旦大学严俊团队联合南京大学附属鼓楼医院郭宏骞团队,在Cancer Research杂志上发表题为“Oxidized low-density lipoprotein links hypercholesterolemia and bladder cancer aggressiveness by promoting cancer stemness”的研究论文,报道了高胆固醇血症引起的氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)通过调控肿瘤细胞干性,进而促进膀胱癌的进展的机制。  当今社会,人们饮食习惯的改变是导致全世界代谢综合征人群数量激增的重要原因之一。其中,高胆固醇血症(hypercholesterolemia)是一种由血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平过度增加引发的常见代谢紊乱疾病。它被认为是动脉粥样硬化、冠心病和缺血性心脏病等心血管疾病的主要危险因素之一。同时,高胆固醇血症与乳腺癌等受类固醇激素调控的肿瘤发展也存在明显相关性。但是,人们对于高胆固醇血症和膀胱癌这类不受类固醇激素调控的肿瘤之间的联系,尚无明确的认识。   在此项研究中,研究人员首先利用两种高胆固醇血症小鼠模型(由高脂高胆固醇饲料喂食诱导或敲除Ldlr基因),证实了血清中过量的胆固醇可增加膀胱癌小鼠移植瘤以及自发性膀胱癌的肿瘤干性,促进膀胱癌的发展。而经选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布(Ezetimibe)处理的高胆固醇血症荷瘤小鼠,其肿瘤干性显著降低,肿瘤生长明显减缓,这提示摄入的胆固醇是促使膀胱癌恶性增高的原因。基于此,科研团队分析了血清中胆固醇的主要组分,最后聚焦于ox-LDL。进一步的受体验证和信号通路分析发现,ox-LDL可与膀胱癌细胞膜表面受体CD36结合,影响细胞内JAK2-STAT3信号通路,进而调控肿瘤细胞干性相关基因,促进膀胱癌细胞增殖。在膀胱癌病患的临床样本中也证实了上述发现,即血液中过高的ox-LDL水平提示了膀胱癌病人的不良预后。   该研究首次确立了高胆固醇血症和膀胱癌的相关性,提出了ox-LDL可能成为膀胱癌进展的风险因子,揭示了高胆固醇血症病患血清中的ox-LDL是一种外在系统性的调控肿瘤干性样细胞的重要因子,为肿瘤宏环境(tumor macroenvironment)作用于肿瘤干性调控提供了一个有力例证。研究中也提出了抑制胆固醇吸收、中和血清中ox-LDL或靶向CD36/JAK2/STAT3信号通路均有可能成为患有高胆固醇血症的膀胱癌患者新型干预策略。 南京大学附属鼓楼医院主治医师杨林和上海药物所助理研究员孙静亚为本论文的共同第一作者;复旦大学实验动物部青年研究员严俊、中国科学院上海药物研究所研究员黄锐敏和南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授为本论文的共同通讯作者。该研究工作得到了基金委、卫健委新药创制重大专项、中国科学院和上海市科委的项目支持。   论文链接:https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/03/0008-5472.CAN-21-0646.long

2021-09-14  (点击量:101)

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