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  • 广州健康院在固有手性氮杂八员环化合物的对映选择性合成与应用方面取得进展
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  • 国家药监局发布《药品追溯码标识规范》等2个标准
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国家药监局发布《药品追溯码标识规范》等2个标准

2022年6月23日,国家药监局印发《药品追溯码标识规范》《药品追溯消费者查询结果显示规范》2个标准。旨在推进药品信息化追溯体系建设,从技术实施角度指导药品上市许可持有人和生产企业进行药品追溯码标识和药品追溯消费者查询结果显示。   在编制过程中,标准起草组在前期工作基础上,深入调研目前市场药品追溯码标识以及药品追溯消费者查询结果显示现状,遵循药品追溯相关法律法规、国家标准以及我局已发布的药品追溯标准,充分借鉴相关国际经验,多次组织行业研讨会,广泛征求药品生产企业、经营企业、使用单位、第三方技术机构、各级监管部门等药品追溯参与方以及行业协会、相关领域权威专家的意见和建议,对标准数易其稿,最终完成了2个标准的编制。   其中,《药品追溯码标识规范》规定了药品追溯码标识的原则、一般要求、样式要求、位置要求和质量要求。《药品追溯消费者查询结果显示规范》规定了通过药品追溯码在药品追溯系统查询到的药品追溯信息结果的总体要求、显示方式要求和显示内容要求。   加上前期已发布的《药品信息化追溯体系建设导则》《药品追溯码编码要求》等10个药品追溯标准规范,国家药监局已发布了12个药品追溯标准规范。本次《药品追溯码标识规范》《药品追溯消费者查询结果显示规范》2个标准的提出,进一步完善了药品追溯标准体系,为行业标识和使用药品追溯码、向消费者提供药品追溯查询信息给出了具体技术指导。这2个标准的全面实施,将有助于经营企业和医院等供应链单位提高扫码效率,也有助于公众查询获得更直观清晰的药品追溯信息。      相关链接:   1.国家药监局关于发布《药品追溯码标识规范》等2项信息化标准的公告(2022年第50号)   2.有关《药品追溯码标识规范》等2个标准的解读

2022-06-28  (点击量:1)

国家医疗保障局办公室 国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制医疗救治组 关于降低新冠病毒核酸检测价格和费用的通知

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制(领导小组、指挥部)、医疗保障局: 为适应新冠病毒肺炎疫情防控的形势变化,降低大规模核酸筛查和高频率检测的成本,更好地服务疫情防控和经济社会发展两个大局,现就降低医疗机构新冠病毒核酸检测价格和费用的相关事项通知如下: 一、下调公立医疗机构新冠病毒核酸检测的政府指导价。各省份要将单人单检降至不高于每人份28元;多人混检统一降至每人份不高于8元。实行检测价格和试剂价格分开计价收费的省份,要按照不高于上述水平设置封顶标准。 二、各省份应在2022年4月8日前完成调价工作,确实存在特殊情况的省份,可延后至2022年4月30日前完成调价工作。当地医疗服务定调价程序规定需要调查成本和听取意见的,可采用简便易行的方式进行。 三、各省份医保部门参考目前全国已有的挂网采购价格,在4月30日之前,通过组织实施集中采购、竞价挂网、参与跨省联盟采购、区域价格比较等多种方式,使公立医疗机构可以将新冠核酸检测所需扩增试剂、提取试剂、采样器具等物耗成本降至单人单检价格的50%以内。 四、公立医疗机构开展新冠病毒核酸检测服务,应同时提供单人单检和多人混检两种服务选项,在符合疫情防控规定的前提下,允许“愿检尽检”的群众自愿选择。 五、非公立医疗机构,以及医学检验实验室等第三方检测机构提供新冠病毒核酸检测服务,定价应当遵循“公平、合法和诚实信用”的原则,体现保本微利、质价相符,不得借疫生不义之财,倡导参照当地公立医疗机构新冠核酸检测价格。 六、涉及降低公立医疗机构新冠病毒核酸检测价格和费用的其它相关事项,按国家医疗保障局办公室、国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制医疗救治组《关于进一步降低新冠病毒核酸检测价格和费用的通知》(医保办发〔2021〕45号)执行。 本通知自印发之日起生效。

2022-04-03  (点击量:65)

广州健康院在固有手性氮杂八员环化合物的对映选择性合成与应用方面取得进展

 国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)对手性(chirality)的定义为,如果一个刚性物体和它的镜像不能完全重叠,就称它具有手性。刚性物体的这种几何性质,在微观世界也普遍存在。当具有手性的有机小分子(客体)通过和生物大分子(主体)的相互作用来干预生物功能时,主、客体就存在手性匹配的问题。此时,客体分子的两种对映异构体往往表现出显著的生物活性差异,有时甚至截然相反。因此,精准地合成手性有机小分子的单一对映异构体,而非其与镜像结构的混合物,即对映选择性合成是有机化学重要的基础研究方向之一,对药物化学,化学生物学等交差学科的研究具有重要的意义。  分子的手性主要有中心手性,轴手性,平面手性和螺旋手性这四种(图1)。目前绝大部分的手性分子,不管是天然的还是人工合成的,都可以用以上四种手性类型归属它们的手性特征。然而,科学家们在研究大分子和超分子过程中发现,有些分子尽管局部不含有以上的手性因素,但分子整体却表现出手性。德国化学家B?hmer在深入研究杯[4]芳烃的手性现象后,于1994年提出了固有手性的概念(J.Inclusion Phenom.Mol.Recognit.Chem.1994,19,17-39)。固有手性通常是指中环或者大环分子,由于其环状结构大大限定了分子的自由度,当分子的稳定构象与其镜像结构之间不能自由互变(互变能垒ΔG>30 kcal/mol)且不能重叠而表现出来的手性。尽管分子的局部不含有传统的四种手性因素,固有手性是分子整体的固有的特性,这一特点和螺旋手性类似。虽然中环分子也常常是有机化学家们的研究对象,但是它们偶尔表现出来的固有手性现象却常常被忽视。其中,手性的四邻亚苯类化合物是个例外(图2,1)。这类化合物具有独特的稳定的马鞍型结构,它被广泛应用于超分子、材料,以及不对称催化领域。香港中文大学的黄乃正院士团队对其进行了深入的研究(Natl.Sci.Rev.2017,4,892-916)。但是,目前获得光学纯的手性四邻亚苯类化合物往往是通过拆分的方法获得,拆分效率较低、操作繁琐。对于具有类似的稳定马鞍型构象的氮杂八员环类似物(图2,2-6),它们的稳定构象与其镜像结构之间的互变能垒虽然比四邻亚苯1低很多,但也普遍在30-40 kcal/mol之间,是比较稳定的手性化合物。对它们的不对称合成以及它们的衍生物作为手性配体或者催化剂的应用研究,在国内外还是空白。对这类八员环的手性属性问题,也没有得到广泛的共识。  异腈基团作为一类结构特殊的官能团,被广泛应用于含氮杂环的合成中。其中,朱强团队在钯催化的官能化异腈的不对称转化研究中,取得了一系列创新性成果,成功的应用于含中心手性,平面手性和轴手性的含氮杂环构建中(图3)。  在此基础上,朱强团队报道了通过联芳基二异腈基连续插入有机钯物种,然后被分子间亲核试剂终止的新型三组分偶联反应策略,以良好的收率和优异的对映选择性构建了一种新型的固有手性四邻亚苯氮杂类似物(图4)。这是固有手性氮杂八员环化合物的首次对映选择性合成。  最近,他们又发展了手性磷酸CPA催化的不对称缩合环化策略实现了这类化合物的对映选择性合成(图5)。廉价易得的联苯二胺和苯偶酰在手性磷酸CPA催化下直接发生不对称缩合环化,实现了固有手性6,7二芳基二苯并二氮杂环辛四烯类化合物(DDD)的首次不对称合成。该反应无需金属参与、原料易得,水为唯一副产物,反应条件温和,收率高,对映选择性好。在此基础上首次获得了高度光学纯的邻二酚衍生物DDDOL,并且以此为全新的固有手性骨架,开发出多种新颖的固有手性配体及催化剂。团队中罗爽副研究员通过DFT计算研究了反应历程,揭示了对映选择性来源。 值得一提的是,朱强团队成功将通过以上策略获得的固有手性氮杂八元环骨架开发为一系列新型的固有手性试剂、配体和催化剂(图6),其中多个结构均可大量制备。 这些结构新颖且独特的固有手性氮杂八元环试剂、催化剂和配体在多种不对称转化中,大多都表现出优异的结果。例如,化合物13作为手性转酰化试剂,对外消旋伯胺类化合物以及氨基酸酯进行有效地拆分(图7)。脱除酰基后的固有手性氮杂八元环母核15可以几乎定量回收,且ee值保持,因此可以重复使用。   其次,在Rh催化烯酰胺的不对称氢化中测试了DDDOL衍生的亚磷酰胺配体18,初步结果表明,其具有同经典亚磷酰胺配体相同或相近的结果(图8,a)。此外,将DDDOL衍生的双膦配体22应用于Pd催化的烯丙基胺化反应中,以优异的对映选择性首次实现了在此类反应中同时引入中心手性和C-N轴手性(图8,b)。并且,与经典的BINAP配体比较,在他们发展的固有手性配体下,产率更优异。这些手性配体和催化剂在多个不对称反应展现出的优异结果,可以和现有的优势骨架配体形成互补,为众多的不对称反应提供候选配体和催化剂。以上的研究势必会引起国内外学者对中环化合物固有手性问题的重视。  相关研究成果分别以Communication和Article发表CCS Chemistry上(CCS Chem.2021,3,3427-3435;CCS Chem.2022,DOI:10.31635/ccschem.022.202201901)。CCS Chemistry于2019年创刊,是中国化学会独立创办的第一本国际杂志,是中国化学会的旗舰新刊。主编和常务副主编分别由中国化学会理事长姚建年院士和吉林大学校长张希院士担任。论文通讯作者为朱强研究员和罗爽副研究员,课题组2019级博士生罗宇为第一作者。该研究工作得到国家自然科学基金(21772198,21871268,22071250)、广东省自然科学基金(2020A1515011428)等项目的支持。

2022-06-28  (点击量:0)

J Immunother Cancer | 上海药物所合作发现L-5-羟基色氨酸可抑制PD-L1诱导性表达发挥抗肿瘤效应

 PD-1/PD-L1免疫检查点疗法在临床肿瘤治疗中取得了令人瞩目的突破性进展,部分患者得到了长期生存获益,但其响应率仅10%~25%,且在使用后会出现获得性耐药问题。此外,因抗体类药物自身局限性所导致的剂量安全性和副作用等问题进一步限制了免疫检查点疗法在临床上的应用。基于内源代谢物具有安全性较佳、不良反应易监测、类药性高的优势,发现能抑制PD-L1表达并具有良好生物安全性的小分子代谢物,将为阻断PD-1/PD-L1信号并激活抗肿瘤免疫提供新的策略和思路。   因此,中科院上海药物所罗成课题组联合重庆医科大学党永军课题组建立检测肿瘤细胞表面PD-L1表达的高通量流式筛选体系,对小分子代谢物库进行筛选,发现色氨酸代谢通路中的代谢物L-5-羟基色氨酸可抑制干扰素-γ(IFN-γ)诱导的PD-L1表达并激活T细胞抗肿瘤免疫反应而发挥抗肿瘤效应。该研究论文于2022年6月21日在线发表于Journal for Immunotherapy of Cancer。  在该研究中,团队基于高通量筛选发现L-5-羟基色氨酸可抑制IFN-γ诱导的PD-L1转录表达。通过对色氨酸代谢通路上L-5-羟基色氨可转化生成的其他代谢产物进行评价,发现它们均不影响IFN-γ诱导的PD-L1表达,表明L-5-羟基色氨酸通过自身调控PD-L1诱导性表达。结合转录组分析,进一步实验研究发现L-5-羟基色氨酸可下调IFN-γ诱导的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)配体的转录表达,进而阻断下游RTK受体/MEK/ERK/c-JUN信号通路的磷酸化级联转导,抑制IFN-γ诱导的PD-L1转录激活。  在小鼠同系肿瘤模型上,腹腔注射100 mg/kg的L-5-羟基色氨酸降低瘤体内肿瘤细胞、树突状细胞以及巨噬细胞表面PD-L1表达,并具有显著且安全的抗肿瘤药效。通过比较L-5-羟基色氨酸在免疫完整和免疫缺陷小鼠上的药效,以及在Pd-l1野生型和敲除型肿瘤中的抗肿瘤药效,发现L-5-羟基色氨酸主要通过抑制肿瘤细胞PD-L1表达,增加肿瘤组织中的效应T细胞数量并活化效应T细胞,发挥显著的抗肿瘤效应。研究进一步评估了L-5-羟基色氨酸的临床转化意义,发现L-5-羟基色氨酸联用PD-1抗体具有更为显著的抗肿瘤作用。  L-5-羟基色氨酸在部分欧美国家作为膳食补充品用于缓解抑郁症状,鉴于肿瘤病人常伴有较高比例的抑郁并发症状,团队建立慢性社交障碍-肿瘤模型,在此基础开展药效评价,发现L-5-羟基色氨酸具有抗肿瘤和抗抑郁双重功效,提示L-5-羟基色氨酸在肿瘤免疫治疗中的独特优势。   综上所述,该项研究揭示了L-5-羟基色氨酸抑制PD-L1表达激活抗肿瘤免疫的重要作用,揭示L-5-羟基色氨酸在肿瘤免疫治疗、特别是在伴随发生慢性社交障碍的肿瘤治疗中潜在的临床应用价值。   上海药物所罗成研究员、张元元副研究员和重庆医科大学党永军教授为共同通讯作者;上海药物所博士研究生黄靖、复旦大学博士研究生王晓博、上海药物所硕士研究生李冰为共同第一作者。该研究工作得到了上海药物所陈凯先院士、蒋华良院士的支持。感谢上海药物所宫丽崑研究员以及复旦大学基础医学院俞瑾副教授对该研究在技术上的指导和帮助。该研究得到国家科技创新2030重大项目、基金委、上海市科委等项目的资助。   全文链接:https://jitc.bmj.com/content/10/6/e003957

2022-06-28  (点击量:0)

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