专题 我国疫苗研发和监管中存在的问题及对策分析 7月15日，国家药品监督管理局发布通告称：发现长春长生公司冻干人用狂犬病疫苗生产存在记录造假等严重违反《药品生产质量管理规范》行为，引发高度关注，严重影响了民众对中国疫苗安全与市场监管的信任感。习近平、李克强等党和国家领导人分别作出批示，要求调查事实真相，依法从严处理。近几年来出现的疫苗安全事件充分暴露出我国在疫苗研发、生产、监管等领域存在的不足，需要进一步加强科技创新、强化全程监管、完善检查机制、加大处罚力度。 存在问题 我国疫苗主要分为一类疫苗和二类疫苗。一类疫苗由国家定价、免费供应、强制推行，已经基本实现新生儿全覆盖。而二类疫苗为公民自费、自愿接种。从行业格局上来看，国内疫苗市场形成国企、民企和外资三足鼎立的局面，国内一类疫苗占整体疫苗市场的59%，生产企业以国有企业为主；二类疫苗市场主要由民营企业主导。 疫苗研发、生产、流通环节都存在诸多挑战，疫苗的研发投入比药物更大，所以疫苗企业数量并不多；在生产过程中，生物药物发酵的过程对环境、温度的要求很高，技术挑战远远大于药品生产；疫苗对流通环节的要求也非常高，必须冷藏保存，一旦所处温度发生明显变化就会影响质量。 我国的疫苗监管体系由上市许可、批签发、上市后监测、实验室管理、生产销售日常监管及临床试验监管等环节构成，上市疫苗全部实行国家“批签发”管理。但是存在多头管理，缺乏对全程进行统一监管的机制，而且“批签发”制度也无法有效应对疫苗产量飞速增长的局面，需要进一步完善。 监管体制需要完善 《疫苗流通和预防接种管理条例》的颁布虽然为疫苗流通和预防接种的管理提供了法律保障，但是还有许多细节问题仍然无法可依、无章可循，如疫苗审批、疫苗招标采购、疫苗储存及运输管理等规范尚未出台。疫苗监管工作涉及多个部门，没有一个统一的统筹、信息互联的部门，监管政策链条缺乏一致性。药监系统负责疫苗的质量和流通的监督管理工作，卫生系统负责预防接种的监督管理，公安部门负责处理相关刑事案件。但是药监部门仅对疫苗在储存、运输、供应、销售等流通环节中的质量进行监督检查，一旦疫苗进入接种环节，药监部门仅剩抽样检验手段监管疫苗质量，但无法监管接种行为本身。 “批签发”制度有不足 疫苗“批签发”制度，是指国家对疫苗类制品出厂上市或者进口时进行强制性检验、审核的制度。检验不合格或者审核不被批准者，不得上市或者进口。从2001年12月31日开始，我国对百白破疫苗、卡介苗等疫苗试行“批签发”，目前所有疫苗全部实行“批签发”管理。但是目前的制品“批签发”制度存在许多不足，例如疫苗检测程序耗时长，疫苗有效性有时限，因此有效性检测只有以抽查方式完成；生物制品生产批次原始记录的真实性完全取决于“填写人员和质量保证人员的使命感和责任心”；国家药监局不可能亲自监督各地的“批签发”执行情况，而负责执行“批签发”的中检所系统缺少有效的外部监督。 研发创新能力不足 疫苗产品具有知识密集、技术含量高、风险高、工艺复杂等特点，新产品的研发需经过临床前研究、临床研究和生产许可申请三个阶段，整个疫苗研发周期通常需要7-15年时间，并需先后向国家监管部门申请临床研究、申请药品注册批件。研究投入巨大，研究结果有很大的不确定性，企业可能投入巨资却无法获得任何回报。我国疫苗生产企业的新产品开发和技术创新能力不足，国内疫苗生产企业普遍以经营仿制疫苗为主，半数以上仅能生产1种产品。此外据不完全统计，我国疫苗企业的自主疫苗产品的毛利率区间约为60%到90%左右，这一现象也阻碍了企业自主创新的动力。 运输环节存在隐患 少数疫苗批发企业的冷藏设施、设备和冷藏运输工具没有正常运转。疾控系统流通的疫苗基本能保证在冷链条件下储藏和运输，但少数承担预防接种工作的乡镇医疗机构或村医疗卫生机构由于经济条件限制没有冷藏设备，储藏、运输难以保证冷链不断。据统计，在近五年国内发生了至少十余起疫苗安全事件。除本次长春长生问题外，较为严重的在2013年，多例婴儿注射乙肝疫苗后死亡。一些疾控机构为了降低成本，绕过上级部门直接寻找廉价第二类疫苗货源，为了减少成本，未按规定运输、存储，脱离了2至8摄氏度的恒温冷链，致使疫苗成为了失效疫苗。 处罚力度不到位 按照现有法律规定，疫苗质量领域违法最高处所得三倍罚款，违法成本太低。就此次长生生物疫苗事件的处罚而言，违法违规生产的冻干人用狂犬病疫苗，由于尚未出厂和上市销售，仅作出收回该企业《药品GMP证书》，责令停止狂犬疫苗生产的处罚决定。而在去年11月被发现的“百白破”问题疫苗，在共计25万支流入市场的前提下，仅做出了没收库存同批次疫苗186支，并处罚款总计344万元的处罚决定。 建议 针对上述我国疫苗在研发、生产、运输、监管等方面存在的问题，提出以下建议： 完善监管体系 尽快完善疫苗监管法规体系，早日出台疫苗储存、运输管理规范。要严格疫苗批发企业的市场准入，加大对疫苗批发企业的监督、检查力度，重点检查冷藏设施、设备和冷藏运输工具是否符合规定要求。完善疫苗监管组织结构，实现政事分开，解决国家药监局将疫苗审批权与疫苗检测功能总揽的现况，保证疫苗上市的质量安全。研究建立疫苗和预防接种综合管理信息系统，实现覆盖第一类疫苗和第二类疫苗的采购、供应、仓储、物流和接种的全环节、全过程、可追溯综合管理。在确保预防接种安全有效基础上，探索拓展和开发预防接种服务预约、微信通知、记录查询等公众服务应用。 加强监督检查 为督促国内生产企业遵守相关标准，国家主管部门应当成立巡查小组，采取不定期、不公开、不提前通知的方式，进行巡查，并且巡查时，不通过地方主管部门，独立进行巡查，发现问题后，及时上报。 鼓励疫苗研发 建立疫苗研究开发支持体系，采取“渐进改造老苗，提倡联合疫苗，鼓励研发新苗”的策略，提高准入门槛，促进行业重组，优化产业结构。通过改革机制体制，增加对研发方面的激励，让生产企业优胜劣汰，将更多的精力放在研发上，用市场份额来奖励企业在提升质量和加大研发方面的努力。 建立冷链系统 加大对疫苗批发企业的监督检查力度，重点检查冷藏设施、设备和冷藏运输工具是否符合规定要求；要求疫苗运输单位要统一配备GPS温度测量装置，随时将温度数据上报监管信息系统。为少数由于经济条件限制而没有冷藏设备的医疗机构提供相应的冷藏设备。不定期抽查医疗机构储藏疫苗的储存温度及疫苗使用期限，以保证疫苗安全有效。 加大处罚力度 对造假的企业，要立即停业整顿，并视情吊销药品生产许可证，刑事立案，不可姑息。对于问题疫苗，依据刑法的生产销售假药罪，生产销售劣药罪，生产销售伪劣产品罪，非法经营罪等条款，依法处理。同时，监察系统应当对于行政机关人员可能存在的渎职犯罪和受贿犯罪，进行立案调查，从源头上杜绝今后可能继续发生的渎职行为。 查看详细>>

新闻 英伦理机构发布报告探讨基因编辑婴儿的伦理问题 7月，英国纳菲尔德生物伦理学理事会（Nuffield Council on Bioethics）发布《基因组编辑和人类繁殖》（Genome editing and human reproduction）报告。报告指出，如果改变人类胚胎的DNA符合未来儿童的利益，并且不会加剧已经形成的社会分化的各种不平等，那么它在“道德上就是被允许的”。 该报告并没有呼吁修改英国法律以允许基因编辑婴儿，而是敦促各界对该方法的安全性和有效性、社会影响以及对其影响的广泛争论进行研究。 目前，尽管英国和其他一些国家的法律禁止基因编辑婴儿的诞生，但世界范围内的一些实验已经表明，DNA编辑在原则上可以防止儿童继承由缺陷基因引起的严重疾病。然而，在人类胚胎中修改基因的前景一直备受争议。首先，这个程序还没有被证明是安全的。7月16日发表在《自然·生物技术》杂志上的一项研究中，英国研究人员发现基因组编辑工具Crispr-Cas9对DNA的损害比想象的要大得多。如果科学家们的研究是正确的，那么基因编辑可能会破坏健康的基因，而这原本的目的仅仅是为了修复缺陷的基因。另一个考虑是，任何对胚胎DNA的改变都会影响到包括精子或卵子在内的所有细胞。这意味着对基因的任何改造都将会遗传给后代。此外，在绝大多数情况下，可以使用替代程序（如胚胎植入前遗传学检测）来筛选胚胎中的有害DNA。 DNA编辑也增加了“设计婴儿”的可能性，通过标准的试管婴儿（IVF）技术创造的胚胎的遗传密码可以被编辑重写，从而使得孩子们拥有父母想要的特征。报告指出，基因组编辑的用途没有任何特定的限制，但出于伦理考虑，任何应用都必须遵循符合儿童利益的原则，并且不能对社会产生任何不良影响。该报告敦促政府建立一个新的机构，以确保尽可能多的公众参与进来，以讨论哪些基因的编辑是应该和不应该被允许的。 查看详细>>

美官员关注国际李斯特菌疫情 Food Safety News网站7月20日报道，美国联邦官员正在调查与致命的国际李斯特菌疫情有关的冷冻蔬菜供应链。目前该致病菌造成欧洲9人感染、澳大利亚1人感染，并且均已致死。欧洲食品安全官员表示，受李斯特菌污染的冷冻蔬菜已经被分发到了至少107个国家和地区，其中包括美国和加拿大。 7月19日，美国疾病预防控制中心（CDC）发言人Brittany Behm表示，CDC已经了解并监测了这一情况，但是美国目前尚未发现与这些冷冻蔬菜相关的疾病报道。除了国际机构，CDC的流行病学家还与美国食品药品管理局的调查人员共同合作。美国没有召回由绿园冷冻食品公司生产和销售的冷冻蔬菜。 对消费者的建议 食用过任何与之相关的冷冻蔬菜产品并出现李斯特菌感染症状的人，都应立即就医并告诉医生可能接触到该种病原体的情况。由李斯特菌引起的感染，需要经过特定的实验室检查以确诊症状确实为李斯特菌所造成。此外，即使吃了召回蔬菜的人们目前暂时没有生病，仍应随时监测症状。因为李斯特菌病的症状可能需要70天的时间才会出现。虽然健康的成年人可能只会出现短期症状，如高烧、剧烈头痛、僵硬、恶心、腹痛和腹泻，但是李斯特菌感染可能会导致孕妇发生流产或者死产的情况。其他严重感染的高危人群有时会致命，这些人包括年幼的儿童、老年人和免疫系统受到抑制的人等。 查看详细>>

FDA成立新工作组制定药物进口策略 7月19日，美国食品药品管理局（FDA）局长Scott Gottlieb宣布成立一个新的工作组，以探讨解决解决某些药物短缺问题和长期预防的策略。 Gottlieb在一份声明中表示，该工作组将专注于多数非专利药物中的一小部分，这些药物没有外围专利或专有权，仅单一的制造商，使患者在获取药物方面受到威胁。例如，一些只在美国批准的老药，虽然不常用，但在医学上仍然很重要。他表示，一些情况（例如供应链的中断或突然大幅的提价）的发展可能会威胁患者的治疗。该工作组将评估在新的竞争进入国内市场之前，短期进口外国药物的额外市场竞争是否有助于满足美国的需求。Gottlieb强调，任何由此产生的政策都将严格加以调整，以避免假冒或不安全药物进入美国供应链的风险。 查看详细>>

新型流感药物有望治疗流感并发症高危人群 7月17日，罗氏公司宣布，评估流感新药baloxavir marboxil在具有高风险流感并发症人群中安全性和有效性的3期研究CAPSTONE-2显示，与安慰剂相比，该药物在主要终点时间能更高效地改善流感症状。 Baloxavir marboxil最初是由日本塩野义制药（Shionogi&Co）开发的抗病毒新药，它通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶（cap-dependent endonuclease），起到抑制病毒复制的作用。已有抗流感药物的作用机制都是通过靶向神经氨酸酶来防止病毒在体内传播。与这些药物相比，baloxavir marboxil靶向病毒复制周期的更早阶段，而且它能够对已经对奥司他韦产生抗性的流感病毒产生疗效。美国食品药品管理局（FDA）已接受了其新药申请（NDA），并授予它优先审评资格，用于12岁及以上罹患急性无并发症流感人群的单剂量口服治疗。FDA预计将于2018年12月24日作出决定。如果获得批准，baloxavir marboxil将成为首个单剂量口服抗病毒药物，并成为20年来首个具有新型治疗流感作用机制的药物。 查看详细>>

短讯 美JHU提出国家应对未来传染病疫情应做的6项准备 7月18日，美国约翰·霍普金斯大学（JHU）卫生安全中心提出国家应对未来传染病疫情的六项准备。包括：（1）培养在几个月而不是几年内为新型病原体开发新疫苗、药物和快速诊断方法的能力；（2）开创一个强大、可持续的全球卫生安全体系，为国际传染病紧急情况建立可部署的临床能力；（3）加大投资力度，建设一个强大、高效的国家公共卫生系统，以应对流行病响应的挑战；（4）制定一项国家计划，在灾难性大流行病中有效利用所有美国医疗卫生资源；（5）实施一项国际战略，以增加应对大流行病风险的研究；（6）确保国家安全部门做好预防、检测和应对传染病紧急情况的准备。 查看详细>>

巴基斯坦XDR伤寒沙门氏菌持续传播 Science网站7月16日报道，根据巴基斯坦国家卫生研究所的数据，在过去的6个月中，巴基斯坦有2000多人感染了广泛耐药（XDR）伤寒沙门氏菌。目前只有一种口服抗生素阿奇霉素能对抗XDR菌株。巴基斯坦和其他低收入国家广泛采用其他选择（昂贵的静脉注射药物）在是不切实际的。研究伤寒沙门氏菌的专家担心疫情很快会蔓延到其他国家。 伤寒沙门氏菌通过受污染的水和食物进行传播，每年导致多达2200万例伤寒病例。早期症状包括高烧、头痛和胃痛。如果不及时治疗，伤寒可导致肠道出血和肠道穿孔，并可造成多达15%的感染者死亡。尽管存在有效的抗生素，每年仍有约20万人死亡。 查看详细>>

数据 WHO近期发布的重大传染病病例 根据世界卫生组织（WHO）近期发布的消息，2018年7月25日，全球共报道54例埃博拉病例。相关数据见表1。 表1 WHO近期发布的重大传染病病例 查看详细>>

OIE近期发布的重大动物传染病疫情 根据世界动物卫生组织（OIE）发布的消息，2018年7月16日至31日期间，全球共爆发93次重大动物传染病疫情，其中包括41次非洲猪瘟疫情。相关数据见表2。 表2 OIE近期发布的动物传染病疫情 查看详细>>

生物安全图谱 2018年4月5日至7月24日刚果（金）埃博拉病例分布 7月25日，世界卫生组织（WHO）发布了刚果（金）埃博拉流行情况的相关报告，分析了2018年4月5日至7月24日刚果（金）埃博拉病例分布，具体情况见图1。从图1可以看出，刚果（金）埃博拉疫情持续蔓延，其中Itipo出现的埃博拉病例数最多，包括21例确诊病例和3例可能病例。 图1 2018年4月5日至7月24日刚果（金）埃博拉病例分布情况 查看详细>>